靶向粘附分子ADC的研究进展

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前言

在正常的上皮组织中，经典的钙黏蛋白和nectin家族成员位于黏附连接处，而claudin和连接黏附分子则位于紧密连接处，它们通过胞外域的直接相互作用和胞内支架蛋白的间接连接，共同形成一个复杂的网络，动态调节着细胞间的黏附、顶端-基底极性、转录以及旁细胞通透性，从而维持上皮组织的结构与功能稳态。

然而，在实体瘤发生发展的过程中，尤其是当肿瘤经历上皮-间质转化时，这些黏附分子的定位和表达模式会发生显著改变。它们从极化的上皮肿瘤细胞间的连接处弥散到非连接处的细胞表面。这种异常的定位和表达，不仅促进了肿瘤的侵袭、转移、耐药和免疫逃逸，更重要的是，它们暴露在肿瘤细胞表面，成为可被抗体精准识别和结合的理想靶点。基于此，靶向这些黏附分子的ADCs被设计出来，它们通过将人源化单克隆抗体、化学连接子和细胞毒性有效载荷整合于一体，旨在将强效的细胞毒药物选择性递送至肿瘤细胞，从而在增强抗肿瘤活性的同时，最大限度地减少脱靶毒性。

目前，靶向黏附分子的ADCs已在多种实体瘤中展现出令人鼓舞的临床活性，其中一些已获得监管批准，更多则处于临床开发的各个阶段。

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靶向NECTIN4的ADCs

NECTIN4是一种黏附连接蛋白，其生理功能涉及细胞间黏附，同时它也是麻疹病毒在上皮细胞上的受体，以及免疫共抑制受体TIGIT的配体，这提示其在调节肿瘤-免疫相互作用中可能扮演着更广泛的角色。

Enfortumab vedotin：这是首个获得FDA批准的靶向NECTIN4的ADC，由全人源抗NECTIN4单抗、缬氨酸-瓜氨酸可裂解连接子和微管蛋白抑制剂MMAE组成，DAR为4 。关键的III期EV-301临床试验证实，与化疗相比，enfortumab vedotin能显著延长既往接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗的尿路上皮癌患者的总生存期（12.88个月 vs. 8.97个月）和无进展生存期（5.55个月 vs. 3.71个月） 。此外，enfortumab vedotin与帕博利珠单抗的联合疗法更是在一线治疗中显示出卓越的疗效，中位总生存期达到31.5个月，已成为新的标准治疗方案。然而，在非尿路上皮癌（如乳腺癌、胃癌、头颈癌和NSCLC）中，其单药疗效相对较弱（ORR在10%-20%），这也凸显了寻找超越单纯表达水平的更优预测性生物标志物的必要性。

其他在研NECTIN4-ADCs：为了克服enfortumab vedotin的局限性并进一步提升疗效，多种新一代靶向NECTIN4的ADCs正在临床开发中。例如，Bulumtatug fuvedotin（9MW2821）在尿路上皮癌和三阴性乳腺癌中分别取得了54%和50%的客观缓解率 。SHR-A2102则采用了拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷，在尿路上皮癌中的ORR为38%，并在乳腺癌、头颈癌和NSCLC中也显示出活性。此外，Zelenectide pevedotin作为一种肽-药物偶联物，因其分子量小，有望改善肿瘤穿透性。

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靶向CLDN的ADCs

Claudins是构成紧密连接的主要骨架蛋白，其中CLDN18.2和CLDN6是当前ADC研发的热点靶点。

靶向CLDN18.2的ADCs：CLDN18.2在胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJAC）中高表达，使其成为胃癌治疗的理想靶点。目前，多款靶向CLDN18.2的ADCs已进入III期临床试验，包括Sonesitatug vedotin、Tecotabart vedotin、Arcitumab tavatecan和Garetatug rezetecan。这些药物在CLDN18.2阳性的G/GEJAC患者中均显示出令人鼓舞的疗效，例如Sonesitatug vedotin在CLDN18.2高表达亚组中的ORR达到33%。值得注意的是，Tecotabart vedotin与免疫检查点抑制剂toripalimab联合使用时，ORR更是高达73%。此外，Arcitumab tavatecan因其Fc段经过沉默改造，降低了ADCC相关的风险，并已获得美国FDA用于治疗胰腺癌的快速通道资格。

靶向CLDN6的ADCs：CLDN6在多能干细胞和胎儿组织中表达，但在大多数成人组织中沉默，而在睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢癌、子宫内膜癌和胃癌等多种癌症中重新表达。Ixotatug vedotin（TORL-1-23）是靶向CLDN6的代表性ADC，其在铂耐药卵巢癌患者中的ORR高达50%。目前，多款靶向CLDN6的ADCs，如DS-9606a和QLS5132，也正在临床开发中。

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靶向CDH的ADCs

钙黏蛋白家族中，CDH6和CDH17是当前ADC研发的主要靶点。

靶向CDH6的ADCs：CDH6在卵巢癌、肾细胞癌等多种肿瘤中高表达。第一代抗CDH6 ADC HKT288因意外的神经毒性而终止开发。第二代ADCs，如CUSP06和Raludotatug deruxtecan（R-DXd），采用了拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷，在铂耐药卵巢癌患者中分别取得了36%和38%的ORR，显示出良好的疗效和可控的安全性。目前，Raludotatug deruxtecan已进入II/III期临床试验。

靶向CDH17的ADCs：CDH17在结直肠癌、胃癌和卵巢癌中高表达。目前，多款靶向CDH17的ADCs，如AMT-676、TORL-3-600和YL217，已进入I期临床试验，用于治疗晚期实体瘤。

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挑战与未来展望

尽管靶向黏附分子的ADCs取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，未来的发展方向也日益清晰。

1 耐药机制与抗原丢失

与所有靶向治疗一样，ADCs也面临着耐药性的挑战。其机制可能包括：ADC内化受损、溶酶体加工障碍、有效载荷外排增加、旁路生存信号激活以及免疫抑制性肿瘤微环境等 。其中，抗原或表位的丢失是一个尤为突出的问题。由于肿瘤内或肿瘤间的异质性以及转分化，肿瘤细胞可能丢失靶抗原。

例如，在接受enfortumab vedotin治疗的尿路上皮癌患者中，NECTIN4抗原的丢失在转移灶中比在原发灶中更为常见，并与更短的无进展生存期显著相关 。同样，在胃癌中，CLDN18.2的染色强度在腹膜转移灶中低于原发灶 。这些发现表明，TAA的丢失可能是肿瘤细胞在其转移龛中适应或可塑性的结果。

2 双特异性ADCs：克服耐药的新策略

为了克服抗原丢失等耐药机制，双特异性ADCs应运而生。这类ADCs能够同时结合两个不同的靶点或同一靶点的两个不同表位，从而提高肿瘤选择性、增强内化效率并减轻脱靶毒性。目前，靶向黏附分子的双特异性ADCs仍处于临床前阶段，例如靶向CDH6 x FRα的TJ102和靶向CDH17 x CLDN18.2的VBC108已在临床前模型中显示出疗效和良好的耐受性，有望进入临床试验。

3 纵向伴随诊断：优化治疗决策

为了实现ADC的精准治疗并克服耐药，纵向伴随诊断至关重要。这包括在治疗前、治疗中和复发时对肿瘤相关抗原进行动态监测 。目前，免疫组化是主要的检测方法，例如CLDN18.2的染色强度和阳性细胞比例是选择患者和预测疗效的关键生物标志物。此外，正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等分子成像技术，利用放射性核素标记的靶向肽或纳米抗体，为无创、全身性地监测原发灶、复发灶和转移灶的抗原表达提供了可能，有望成为未来ADC治疗的重要伴随诊断工具。

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结语

靶向细胞黏附分子的ADCs已成为一类快速崛起的癌症治疗新策略。Enfortumab vedotin的成功批准，以及多款靶向CLDN18.2、CLDN6和CDH6的ADCs进入后期临床试验，充分证明了这一策略的巨大潜力。然而，抗原丢失等耐药机制仍然是亟待解决的挑战。未来，通过开发双特异性ADCs和实施纵向伴随诊断策略，我们有望进一步优化ADC的临床获益，为更多癌症患者带来新的希望。随着对黏附分子生物学功能的不断深入理解，以及ADC工程技术的持续进步，这一领域必将迎来更加广阔的发展前景。

参考文献：

Antibody-drug conjugates targeting the cadherin, claudin and nectin families of adhesion molecules. Front Mol Med. 2025 Oct 14:5:1661016.

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