多组学研究联系肠道菌群与SCFAs预测晚期HCC免疫治疗疗效

导多组学整合分析赋能晚期肝细胞癌免疫治疗预测，指导临床获益的新机制。

肝细胞癌（HCC）是全球主要的癌症负担之一，每年新发病例约90万，是导致癌症相关死亡的第四大原因[1]。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的系统治疗已成为晚期HCC患者的一线或二线标准治疗，显著改善了部分患者的生存预后。然而，仅有少数患者能够获得持久临床获益（DCB），而大部分患者对治疗无响应或进展，使得对HCC患者进行免疫治疗疗效的准确预测和分层成为临床亟待解决的难题。传统的血清标志物等指标的预测效能有限，提示疗效差异可能源于复杂的全身免疫状态、肠道菌群以及代谢环境的综合调控[2]。因此，如何利用基于多组学（如免疫表型、宏基因组和代谢组）的全面分析，识别出极可能从免疫治疗中获益的特定HCC亚群，并阐明其独特的分子免疫和代谢预后图谱，已成为实现晚期HCC精准免疫治疗亟待解决的关键问题。

在2025年ESMO大会上公布一项研究（1498P），深入分析了晚期肝细胞癌（HCC）患者接受免疫治疗后，外周血免疫细胞、肠道微生物组和代谢组在预测临床获益中的价值[3]。该研究旨在系统性地评估一个关键问题：是否存在一个DCB亚群，其独特的多组学特征能否为免疫治疗的疗效预测和潜在干预策略提供指导机会。本文特此对该研究的核心发现进行提炼与解读，以飨读者。

研究设计

该研究将纳入接受免疫治疗的HCC患者样本根据治疗反应划分为DCB组和无持久临床获益（noDCB）组。该研究的核心方法是采用多组学技术对患者外周血细胞特征、肠道微生物特征和短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物的浓度进行归纳分析。研究的核心在于通过多组学关联分析，构建了微生物-代谢-免疫轴来阐明疗效差异的潜在机制。研究的核心发现是基线水平的PD-1+CD8+T细胞和TNF-α是预测免疫治疗获益的潜在生物标志物，并提示通过调节肠道菌群和丁酸的产生，可以增强抗肿瘤免疫反应，从而有力地指导HCC免疫治疗的临床预测和干预策略。

研究结果

该研究首先评估了晚期HCC患者在外周血免疫特征上对免疫治疗获益的预测有效性。通过流式细胞术进行分析，结果显示，在基线时，获得DCB的患者组别与noDCB组相比，其外周血中PD-1+CD8+T细胞和TNF-α的水平显著更高。这表明基线水平的PD-1+CD8+T细胞和TNF-α是预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。

在肠道微生物组和代谢组分析方面，研究利用宏基因组测序显示，DCB组患者显著富集了梭菌属（Clostridium）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和粪杆菌属（Faecalibacterium），而noDCB组则显示出更高丰度的链球菌属(Streptococcus）和大肠杆菌属(Escherichia）。靶向代谢组学进一步证实，DCB组的短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸（Butyrate）、戊酸（Valerate）和己酸（Caproate）浓度显著高于noDCB组。

多组学关联分析揭示了关键的微生物-代谢-免疫调控轴：梭菌属、瘤胃球菌属和粪杆菌属与PD-1+CD8+T细胞呈正相关，同时与PD-1+CD4+T和PD-1+Treg细胞呈负相关；相反，链球菌属与PD-1+CD8+T细胞呈负相关。此外，瘤胃球菌属等有益菌与丁酸/戊酸呈正相关，而这些升高的SCFAs浓度又与PD-1+CD8+T细胞呈正相关。这提示有益菌可能通过促进丁酸产生来调节外周血PD-1+CD8+细胞的表达，增强抗肿瘤免疫反应。

图1 DCB组与noDCB组肠道菌群差异分析

总结

本研究通过对接受免疫治疗的HCC患者队列进行多组学的前瞻性分析，有效评估了外周血免疫特征、肠道微生物组和代谢组在预测治疗获益中的重大价值。研究清晰地揭示了基线水平的PD-1+CD8+T细胞和TNF-α可以作为HCC患者免疫治疗获益的潜在生物标志物。更重要的是，该研究通过多组学关联分析证实了肠道菌群与宿主免疫状态间的复杂相互作用网络。这一机制阐释能超越单一的标志物检测，以更高的洞察力揭示有益菌群通过SCFAs（如丁酸）调控抗肿瘤PD-1+CD8+T细胞表达的关键通路。这为开展针对HCC的免疫治疗增效或辅助治疗策略提供了强有力的分子依据，并允许通过菌群/代谢物状态的改变对治疗效果进行潜在评估。尽管本研究是一项单中心探索性结果的报道，但其采用的多组学连续刻画具有重要价值。随着对微生物-代谢-免疫特征理解的加深，这种基于系统生物学的分子分型有望被纳入未来的HCC临床实践，以更精准地指导患者的个体化免疫治疗。

参考文献：

1. Chan SL, Sun H-C, Xu Y, et al. The Lancet Commission on addressing the global hepatocellular carcinoma burden: comprehensive strategies from prevention to treatment[J]. Lancet. 2025;406:731–78.

2. Zhu C, Zhang C, Wang S, et al. Characterizations of multi-kingdom gut microbiota in immune checkpoint inhibitor-treated hepatocellular carcinoma[J]. J Immunother Cancer. 2024;12:e008686.

3. Du Y, Liu X, Zhang S, et al. A Study on Exploring the Correlation Between Benefits of Immunotherapy in Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC) Based on Multi-omics Approaches[J]. ESMO Congress:1498P.

审批编号：CN-172900 有效期至：2026-11-26
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