Aging Cell｜薛雷团队揭示APP通过AICD驱动自噬依赖性轴突退变的新机制

近日，同济大学生命科学与技术学院薛雷教授团队在国际 期刊Aging Cell发表题为APP Induces AICD-Mediated Autophagy-Dependent Axon Degeneration的最新研究成果 。

团队基于果蝇成虫翅神经建立了可稳定重现阿尔茨海默病（AD）相关轴突退变的体内模型，明确指出APP并非通过传统认为的Aβ，而是通过其胞内结构域AICD引发年龄依赖性的神经轴突损伤。研究发现，抑制β-分泌酶并不能阻止轴突退变，而阻断负责产生AICD的γ-分泌酶则可有效改善损伤；更重要的是，单独过表达AICD即可复制APP所诱导的轴突断裂与变性，凸显AICD在AD早期神经病理过程中的核心作用。

进一步研究揭示 APP/AICD 诱导轴突退化并不依赖凋亡，而是源于异常增强的自噬活性。利用多种自噬标记物，研究者观察到 APP 或 AICD 的表达均可显著提升自噬小体与自噬溶酶体数量；敲低自噬关键基因 Atg7 或 Atg12 ，或使用临床常用的自噬抑制剂氯喹（ CQ ），均能有效阻断 APP/AICD 诱导的轴突 破坏，表明自噬在其中发挥决定性作用。该结果从细胞路径层面解释了 APP 如何在无明显凋亡参与的情况下导致神经结构损伤。

在机制层面，研究明确了 FoxO /Snail–Atg1 信号轴在 APP/AICD- 诱导自噬与轴突退化中的关键地位：敲低果蝇 FoxO 或其合作转录因子 Snail 均显著抑制 APP/AICD 触发的自噬活化和神经退化，而 Atg1 不仅是该途径的必需因子，其单独过表达也足以诱导轴突退变。基于此，研究构建出完整路径： APP → AICD → FoxO /Snail → Atg1 → 自噬增强 → 轴突退变，为理解 AD 早期神经损伤机制提供了新的理论框架。

该研究不仅重新界定了 AICD 在阿尔茨海默病早期神经退行过程中的核心角色，也显示了通过调控自噬通路开展干预的潜在价值；尤其是氯喹可显著改善轴突损伤，为现有药物的再定位提供了有吸引力的方向。论文共同第一作者为雒晶晶、邱宇和潘煜，李成琳博士后与薛雷教授为共同通讯作者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/acel.70301

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