Sci Adv：为什么运动后睡一觉技能更牢固？密歇根大学团队揭示VTA多巴胺神经元在NREM睡眠中促进记忆巩固机制

2025年12月3日，美国密歇根大学Ada Eban-Rothschild在Science Advances发表：VTA dopaminergic neuronal activity during NREM sleep is modulated by learning and facilitates motor memory consolidation，揭示了VTA多巴胺能神经元在非快速眼动睡眠（NREM）期间的活动受学习调控，并促进运动记忆的巩固。

记忆巩固是动物利用过往经验指导未来行为的关键过程，主要在睡眠中通过系统和突触层面的改变实现。尽管海马-皮层回路的作用已被广泛研究，多巴胺能系统（尤其是VTADA神经元）的作用仍不清楚。本研究结合光纤记录、电生理记录及化学/光遗传操控在多种学习任务中发现：VTADA神经元在NREM期间的活动具有经验依赖性，运动技能和联想学习可增强其活性；该活动促进运动记忆巩固并与皮层纺锤波振荡在时间上协调增强。结果首次提供了VTADA神经元在睡眠中参与记忆巩固的因果证据，揭示了多巴胺系统在这一基本生物学过程中的新功能。

图一 VTADA神经元在NREM期间的活动受丰富多感官显著体验的调控

作者通过在DAT-Cre小鼠VTA表达钙指示剂GCaMP6f，结合EEG/EMG记录与光纤记录系统评估了清醒期不同经历对睡眠期间VTADA神经元活动的影响。

结果：

小鼠在接受丰富多感官体验（如新奇环境、食物、气味和玩具）后，其VTADA神经元在随后1–2小时的NREM中钙信号显著增强，表现为ΔF/F升高、瞬态事件频率和幅度增加；而在REM睡眠或清醒期则无变化。该增强并非源于微觉醒（EMG无变化）、睡眠结构大幅改变或日常波动且伴随NREM期间δ波功率升高，提示与高质量睡眠相关。相比之下，捕食者线索暴露虽显著延长清醒时间、减少NREM睡眠，却未引起VTADA活动增强，甚至在清醒期降低δ波功率。这些结果表明，VTADA神经元在NREM睡眠中的激活具有经验特异性，仅被富信息、积极的学习体验所触发，而非所有高唤醒事件，凸显NREM睡眠是VTADA参与经验依赖性神经加工的关键窗口。

图二 VTADA神经元在NREM期间的活动受运动技能学习和位置-奖赏学习的调控

接下来，作者探究NREM睡眠中VTADA神经元活动的增强是否由学习本身驱动。他们设计了三种范式：运动技能学习（改良平衡木任务）、位置-奖赏关联学习（四臂迷宫）和线索恐惧条件化（声音-电击配对）并记录小鼠在经历后2小时内睡眠期的VTADA钙活动。

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结果：

运动技能学习和位置-奖赏学习均显著增强NREM睡眠期间VTADA神经元的活动，而在清醒或REM期无此效应；两种学习均未引起一致的睡眠结构或脑电功率谱改变；相反，线索恐惧条件化（无论强弱）在NREM或REM期均未增强VTADA活动，仅在清醒期引起短暂升高。为排除运动或奖赏本身的影响，作者进一步测试了跑轮运动、单独摄取巧克力以及已熟练掌握的平衡木任务（平台期），结果均未引发NREM期VTADA活动增强。综上，VTADA神经元在NREM睡眠中的激活特异性依赖于新学习的发生，而非单纯的运动、奖赏或唤醒，表明其在积极学习后的记忆巩固过程中扮演关键角色。

图三 在学习后的NREM睡眠期间，VTADA神经元的活动促进了运动记忆的巩固

在确认学习后NREM睡眠中VTADA神经元活动增强的基础上，作者进一步探究其是否参与运动记忆巩固。通过在DAT-Cre小鼠VTA表达光敏抑制蛋白（stGtACR或SwiChR++）并在伏隔核（NAc）植入多巴胺探针，他们在小鼠完成平衡木训练后，于随后6小时的NREM睡眠中特异性抑制VTADA神经元。光照有效降低了NAc多巴胺水平且未干扰REM睡眠。

结果显示：与对照组相比，VTADA被抑制的小鼠次日运动表现显著受损任务完成率下降，且缺乏正常的速度提升。此外，该抑制不影响后续正常训练中的学习能力，表明效应特异、可逆。综上，学习后NREM睡眠期间VTADA神经元的活动直接促进运动记忆的巩固。

图四 学习后VTADA神经元活动对地点-奖赏记忆的巩固并非必需

作者进一步检验NREM睡眠期间VTADA神经元活动是否对地点-奖赏记忆巩固具有因果作用。采用与运动任务相同的化学遗传和光遗传抑制策略在四臂迷宫任务学习后特异性抑制VTADA神经元。

结果：

结果显示：无论使用化学遗传还是高精度光遗传方法抑制VTADA神经元均未影响小鼠在测试日对奖赏位置的记忆表现，其在目标臂的停留时间、访问频率、返回潜伏期等指标与对照组一致。这些结果表明，简单地点-奖赏关联记忆的巩固不依赖于NREM睡眠期间VTADA神经元的活动，进一步凸显该通路在运动记忆而非所有类型记忆巩固中的特异性作用。记忆提取能力未受影响，说明干预具有功能选择性，而非广泛干扰睡眠相关认知过程。

综上所述，总之，本研究揭示了VTADA神经元在NREM睡眠期间特异性促进运动技能记忆巩固的新功能，拓展了多巴胺在学习与记忆中的作用认知。该机制在进化上可能保守，并为理解多巴胺相关神经疾病中运动与睡眠障碍的共病机制提供了新思路，有望助力未来治疗策略的开发。

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