Immunity丨张从刚/刘翔宇/陈客宏合作发现新型STING激动剂，靶向跨膜区口袋并通过PI4P激活免疫反应

近年来，作为cGAS–STING天然免疫应答通路的关键接头蛋白，STING已成为肿瘤免疫治疗研究的热点。在基础研究领域，靶向STING的激动剂研究取得显著进展，一系列作用于cGAMP结合口袋和跨膜区口袋的小分子激动剂相继被开发【1–4】。然而，多项STING激动剂的临床试验未达预期，其毒副作用、安全性及激活后诱发的免疫抑制机制仍有待深入研究。与此同时，近期研究表明PI4P信号在STING激活中发挥关键作用【5,6】，但其具体分子机制尚不清楚。此外，STING跨膜区TM2和TM3区域的调控机制仍是该领域亟待解决的重要科学问题【7】。

2025年12月5日，清华大学药学院张从刚课题组、刘翔宇课题组与陆军军医大学陆军特色医学中心陈客宏团队合作，在Immunity发表题为A chemical agonist and the Golgi-resident lipid PI4P activate STING by inducing transmembrane helix rearrangement的研究论文。该研究鉴定出一种新型STING激动剂GNE-6468，可高效激活STING介导的天然免疫应答和非经典自噬，在细胞和动物的抗病毒及抗肿瘤免疫治疗中展现出潜在应用价值。机制上，研究发现GNE-6468 靶向STING跨膜区的一个新结合口袋，并与二聚体间的PI4P协同作用，诱导STING跨膜螺旋重排，从而促进STING多聚化及下游信号激活。

（1）现象发现和表型验证

本研究基于细胞免疫功能展示体系，对多种小分子化合物库进行了系统的天然免疫激动剂筛选。通过高通量小分子化合物筛选，研究团队鉴定出一种可自由透膜的小分子GNE-6468，其能在多种细胞及人源化小鼠模型中诱导强烈的I型干扰素反应，显著激活天然免疫应答。进一步研究发现，GNE-6468显著促进TBK1–STING–IRF3信号通路的磷酸化激活，其介导的免疫反应依赖STING和TBK1，但不依赖cGAS。这些结果表明，GNE-6468可能是一种新型STING激动剂。

（2）机制研究

研究团队进一步解析了GNE-6468的作用机制。通过冷冻电镜技术，成功获得了人源STING与GNE-6468复合物的高分辨率结构。结果显示，GNE-6468靶向由STING的TM2、TM3和TM4形成的跨膜区新结合口袋，这是此前未被定义的全新STING激动剂结合位点。GNE-6468结合诱导TM3螺旋发生显著构象位移，从而促进STING多聚化和激活。值得注意的是，研究还在复合物结构中意外观察到PI4P的存在，并通过质谱鉴定加以证实。PI4P位于STING二聚体之间，起到“分子胶水”作用，与GNE-6468协同诱导STING激活。由于GNE-6468结合位点位于TM2–TM3区域，STING抑制剂H-151（作用于TM2–TM3环）以及PI4KB抑制剂（阻断PI4P合成）均能在极低浓度下显著抑制GNE-6468介导的免疫反应。综上，研究揭示了GNE-6468与PI4P协同诱导STING跨膜螺旋重排及信号激活的分子机制，拓展了对PI4P免疫调控与STING激活机理的认识。

（3）功能探究和应用潜力验证

研究团队进一步从功能层面对GNE-6468进行了系统表征。结果显示，GNE-6468可同时激活I型干扰素介导的天然免疫反应和非经典自噬，这一特征与其他靶向STING跨膜区的激动剂（如C53）显著不同。在多种人源细胞和组织样本中，GNE-6468均能有效诱导免疫激活。进一步的功能验证表明，GNE-6468能够以STING依赖的方式介导强烈的抗病毒和抗肿瘤免疫反应。此外，GNE-6468与PD-1抗体联合用药表现出显著的协同抗肿瘤效果，显示出其在免疫治疗领域的潜在应用价值。

综上所述，本研究阐明了GNE-6468是一种全新的高效STING信号激动剂，在抗感染和抗肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。该研究的发现不仅拓展了对STING跨膜区结构与激活机制的理解，也提出了若干值得进一步探讨的科学问题，例如，PI4P在cGAMP介导的STING激活及其他免疫信号通路（如NLRP3）中的作用机制；STING新发现的跨膜区结合口袋是否存在内源性配体；以及GNE-6468作为兼具RORc抑制与I型干扰素激活活性的分子，是否在抗疼痛、肠炎、肾炎乃至神经行为学疾病中具有潜在的临床应用价值。

清华大学药学院张从刚研究员、刘翔宇研究员和陆军军医大学 陆军特色医学中心（大坪医院）的陈客宏主任为该论文通讯作者，清华大学博士后韩晶（已出站）、博士生张书豪（已毕业）、侯燕飞和汪依为该论文第一作者。中国医学科学院曹雪涛院士、清华大学尹航教授、天津大学刘培源老师、山西医科大学彭泽旭老师等在该课题实施过程中提供了宝贵的技术支持和帮助。

原文链接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00506-0

制版人： 十一

参考文献

1. Ramanjulu JM, et al. Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity.Nature. 2018; 564(7736):439-443.

2. Pan BS, et al. An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity.Science.2020; 369(6506):eaba6098.

3. Chin EN, et al. Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic.Science.2020;369(6506):993-999.

4. Lu D, et al. Activation of STING by targeting a pocket in the transmembrane domain.Nature.2022;604(7906):557-562.

5. Fang R, et al. ARMH3-mediated recruitment of PI4KB directs Golgi-to-endosome trafficking and activation of the antiviral effector STING.Immunity.2023;56(3):500-515.e6.

6. Luteijn RD, et al. The activation of the adaptor protein STING depends on its interactions with the phospholipid PI4P.Sci Signal.2024;17(827):eade3643.

7. Chen C, Xu P. Cellular functions of cGAS-STING signaling.Trends Cell Biol.2023 ;33(8):630-648.

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