NEJM：1.8 万名受试者的答案：mRNA 流感疫苗与传统灭活疫苗的真实差别

2025年11月20日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线刊发了一项由辉瑞团队主导的Ⅲ期随机对照试验，题为Efficacy, Immunogenicity, and Safety of Modified mRNA Influenza Vaccine，把“流感疫苗还能不能做得更好，mRNA 真的有优势吗？”这个老问题，摆在了真实流行季的大样本人群数据面前。研究在美国、南非和菲律宾共纳入 1.8 万余名 18–64 岁成年人，将一支四价“改良核苷酸 mRNA（modRNA）流感疫苗”与目前常规使用的四价灭活疫苗正面 PK：在 2022–2023 流感季，这支 mRNA 疫苗在预防实验室确诊的流感样疾病方面，相对传统灭活疫苗的保护提升达 34.5%，对 A/H3N2 和 A/H1N1 两个主流毒株的抗体和 T 细胞应答也更强，同时伴随更高比例但大多为轻中度、短暂的局部疼痛、发热和乏力等反应。在新冠之后，“mRNA 会不会也接管季节性流感疫苗？”不再只是技术想象，而开始有了循证答案——接下来，就借这篇 NEJM 原始研究，看看下一代流感疫苗到底“值不值”。

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摘要

背景：尽管已经使用了获批的流感疫苗，流感仍然是重要的健康负担。在一项 1–2 期试验中，核苷修饰信使 RNA（nucleoside-modified messenger RNA，modRNA）流感疫苗已显示出针对流感的良好免疫原性和可接受的安全性特征。

方法：在这项 3 期试验中，我们将 18～64 岁的健康成年人随机分配，于 2022–2023 年流感季在美国、南非和菲律宾接种四价 modRNA 流感疫苗（modRNA 组）或一款已获批的四价灭活流感疫苗（对照组）。主要终点为相对有效性，定义为接种 modRNA 疫苗后至少 14 天起，与对照疫苗相比，发生与流感样疾病相关的、经实验室确诊流感的受试者比例的降低，并对其进行非劣效性和优效性分析。通过血凝抑制（hemagglutination-inhibition，HAI）试验来评估免疫原性。我们在接种后 7 天内评估反应原性，在接种后 1 个月内评估不良事件，在接种后 6 个月内评估严重不良事件。

结果：共纳入 18,476 名参与者，modRNA 组 9225 人，对照组 9251 人，并被纳入安全性分析。在可评估主要终点的参与者中，与对照疫苗相比，modRNA 疫苗接种后至少 14 天起至流感季结束期间，实验室确诊流感样疾病的病例发生率相对降低为 34.5%（相对疫苗有效性），95% 置信区间为 7.4～53.9；该结果基于 modRNA 组 57 例病例和对照组 87 例病例，符合预设的非劣效性和优效性判定标准。这些流感样疾病病例由 A/H3N2 和 A/H1N1 毒株引起，而几乎没有 B 型毒株导致的病例。在 HAI 试验中，A 型流感株的抗体应答达到了非劣效标准，而 B 型流感株则未能达到。两种疫苗组均以轻度或中度反应原性为主，但在 modRNA 组报告更为频繁（总体局部反应为 70.1% vs. 43.1%；总体全身事件为 65.8% vs. 48.7%）。发热在 modRNA 组发生率为 5.6%，在对照组为 1.7%。两组的不良事件总体情况相似。

结论：与对照疫苗相比，modRNA 疫苗在有效性方面具有统计学上的优势，对 A/H3N2 和 A/H1N1 毒株诱导的免疫应答更强，但与更多反应原性事件相关。

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研究设计和方法

这项研究是一项多中心、随机、观察者盲法、对照的 3 期临床试验，在 2022–2023 年流感季于美国 242 个中心、南非 5 个中心和菲律宾 1 个中心开展。研究对象为 18～64 岁的健康或病情稳定的成年人，符合纳入标准者按 1:1 随机分配到 modRNA 组或对照组：前者接种一剂四价 modRNA 流感疫苗，后者接种一剂已获批的四价灭活流感疫苗。受试者与结局评估者均为盲法，仅负责接种的人员知道具体疫苗种类，从而尽量避免观察偏倚。

主要有效性终点为“相对疫苗有效性”：从接种 modRNA 疫苗后至少 14 天开始，直至当季流感季结束，比较两组发生“与流感样疾病相关、经实验室确诊的流感”的比例，先检验证实 modRNA 疫苗对流感防护不劣于灭活疫苗，再进一步检验其是否具有优效性。免疫原性方面，研究在一个免疫学亚组中于接种前及接种后多时间点采血，采用血凝抑制（HAI）试验来测定针对各疫苗株（包括 A/H3N2、A/H1N1 以及两株 B 型流感）的抗体滴度和血清学转换情况；另在较小的 PBMC 亚组中，通过细胞内细胞因子染色法检测疫苗诱导的 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞应答。安全性方面，研究要求受试者在接种后 7 天内通过电子日记记录局部和全身反应（如注射部位疼痛、红斑、乏力、肌痛、头痛、发热等），在接种后 1 个月内收集所有不良事件，在 6 个月内追踪严重不良事件以及临床特别关注的免疫相关事件（如心肌炎、心包炎和严重过敏反应），以全面评估疫苗的反应原性和安全性。

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核心结果

图1显示，从接种后第14天起至流感季结束，modRNA 组的实验室确诊流感样疾病累计发病率始终低于对照灭活疫苗组，两条累积曲线逐渐分离。按首次发病事件计算的相对疫苗有效性为 34.5%（95%CI 7.4–53.9），同时满足非劣效和优效标准，提示 modRNA 疫苗整体保护力优于对照疫苗。

图2按不同毒株分层展示相对疫苗有效性，可见在全部匹配株以及 A 型流感（包括 A/H3N2 与 A/H1N1）中，modRNA 疫苗相对于灭活疫苗均呈现出附加保护，点估计普遍偏向有利于 modRNA。由于当季几乎未出现 B 型匹配株病例，B 型及其分型的效应估计置信区间极宽，难以对 B 型保护效果做出明确判断。

图3比较了接种后4周各毒株的 HAI 几何平均滴度及血清学应答率：两种疫苗均能显著提升针对 A 型和 B 型毒株的抗体滴度，但 A 型的滴度整体高于 B 型。相对于灭活疫苗，modRNA 疫苗在 A/H3N2 和 A/H1N1 上表现为更高的几何平均滴度并达到非劣效标准，而在 B 型毒株上抗体水平则略低，未能满足预设的非劣效检验。

图4显示接种后1周时外周血 CD4⁺、CD8⁺ T 细胞中干扰素-γ 表达情况，modRNA 组在所有检测毒株上均诱导出较对照组更高的 T 细胞反应水平。尤其是在 CD8⁺ T 细胞应答方面，modRNA 疫苗对两株 B 型毒株的 IFN-γ 表达提升更为显著，提示其在细胞免疫激活上相较传统灭活疫苗具有明显优势。

图5展示了接种后7天内的局部反应和全身事件：modRNA 组局部反应和全身症状的发生比例均高于对照组，表现为更多的注射部位疼痛、红斑、乏力、头痛及发热。尽管反应发生更频繁，但多数事件为轻中度、短暂，可自限，严重反应极少见，两组在严重不良事件方面无明显差异。

划重点

这项 NEJM 发表的 3 期随机对照试验证实：在 2022–2023 年这个以 A/H3N2 和 A/H1N1 为主的流感季中，一剂四价 modRNA 流感疫苗在预防“与流感样疾病相关的实验室确诊流感”方面，相对常规四价灭活疫苗提供了约三分之一的额外保护，对两种 A 型毒株的抗体和 T 细胞应答也更强；与此同时，它带来了更高比例的短期局部和全身反应（包括疼痛、乏力和发热等），但大多为轻中度且可自限，严重不良事件和死亡风险与灭活疫苗相当。当季 B 型流感几乎未流行，使得本研究难以评估 modRNA 配方在 B 型毒株上的真实临床保护力，这一部分仍需后续流感季和更多数据来补足。目前的证据指向一个相对清晰的权衡：在 A 型流感流行背景下，modRNA 疫苗在“保护力与免疫应答增强”方面优于传统灭活疫苗，但以“短期反应原性增加”为代价。

参考文献：

Fitz-Patrick D, McVinnie DS, Jackson LA, Crowther G, Geevarughese A, Cannon KD, Garcia LM, Pineiro Puebla Y, Yi Z, Cunliffe L, Maniar A, Zareba AM, Ianos CA, Gomme E, Koury K, Suphaphiphat Allen P, Anderson AS, Gurtman A, Lindert K; Pfizer C4781004 Trial Investigators. Efficacy, Immunogenicity, and Safety of Modified mRNA Influenza Vaccine. N Engl J Med. 2025 Nov 20;393(20):2001-2011. doi: 10.1056/NEJMoa2416779. PMID: 41259756.