JHEP Reports | 单细胞解析揭示肝星状细胞逆转的真实图景：人源化hiPSC多细胞肝模型中的命运分化与免疫调控

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发展的核心效应细胞。在丙型肝炎病毒（HCV）感染或代谢性脂毒性刺激的持续作用下，原本处于静止状态的 HSC 会被激活，转变为大量产生细胞外基质的“成纤维细胞样”细胞。然而，在临床上，HCV 的直接抗病毒治疗（DAAs）已能实现超过 95% 的治愈率，代谢压力的改善也逐渐成为可能，但肝纤维化是否真正“逆转”、活化 HSC 在去除致病刺激后的命运究竟如何，长期以来缺乏在人类系统中的直接证据。

近日，JHEP Reports上发表了题为：Single-Cell Analysis of Heterogeneity in RevertedhiPSC-Derived Human Hepatic Stellate Cells的文章。

这篇研究利用完全由人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的三细胞肝类器官系统（肝细胞、肝星状细胞、类库普弗细胞），构建了高度可控且具有生理相关性的疾病与逆转模型。作者首先在 HCV 感染和脂毒性损伤的条件下诱导 HSC 激活，并在病因解除后观察其逆转过程。活化 HSC 的特征（包括 α-SMA、胶原表达和纤维化相关基因）在病因解除后明显下降，细胞恢复脂滴积累与维生素 A 储存；但这一恢复过程并非简单回到最初状态，而是呈现出高度复杂的细胞命运分化轨迹。

单细胞 RNA 测序揭示了去除刺激后的 HSC 在转录水平上的明显异质性：一部分细胞恢复了接近静止态的基因表达特征，表现出脂滴含量增加、PTK2 表达降低等典型“健康 HSC”指标；另一部分细胞则呈现衰老或凋亡相关基因表达；还有一群细胞虽未完全恢复，但激活标志已显著下降，呈现“部分逆转”的状态。这一高度分化的细胞状态谱系表明，HSC 的逆转不是单一方向，而是一个多分支、多阶段的动态过程。

更重要的是，研究指出，逆转后的 HSC 并不等同于真正的静止 HSC。当再次给予 TGFβ、PDGF 或胎牛血清等刺激时，逆转 HSC 的反应性显著高于原始静止态 HSC，表现出更强的增殖和纤维化基因反应。这种“纤维化记忆”意味着，即使临床上的病因已经解除，肝脏仍然可能保留高度易感的纤维化风险，这也为代谢性肝病患者在体重反弹后纤维化迅速加重的现象提供了机制解释。

在逆转过程中，免疫细胞的调节作用尤为突出。通过去除或阻断特定细胞因子，研究发现巨噬细胞分泌的抗炎因子 IL-10 在促进 HSC 基因程序恢复中发挥关键作用。IL-10 的缺失会使 HSC 难以恢复维生素 A 储存和脂滴堆积，激活标志下降不完全，而外源性补充 IL-10 则能加速其逆转。这一发现强调了 免疫微环境在纤维化逆转中的决定性作用，同时提示 IL-10 相关通路有望成为未来抗纤维化治疗的新靶点。

为了验证机制的普适性，研究者还在代谢性脂肪性肝病（MASLD）模型中重复了实验，并获得高度一致的结果，进一步证明了 HSC 的逆转特征及其免疫依赖性并非病毒特异性，而是肝纤维化生物学的普遍规律。

总的来说，这篇工作通过单细胞分辨率在人源模型中首次系统性描绘了活化 HSC 在病因解除后多方向、多层级的逆转轨迹，揭示了免疫细胞特别是 IL-10 在其中的关键调控作用，并明确指出逆转后的 HSC 仍然保留较高的再激活敏感性。这些发现不仅为理解人类肝纤维化可逆性的本质提供了强有力的证据，也为未来开发促进 HSC 稳定逆转、避免纤维化再激活的治疗策略提供了关键启示。

原文链接：https://www.jhep-reports.eu/article/S2589-5559(25)00352-0/fulltext

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