流感 + RSV 双杀疫苗来了！无痛微针贴破解百年疫苗难题

摘要：秋冬季节，流感（Flu）和呼吸道合胞病毒（RSV）总是轮番 "作怪"，不仅感染高峰重叠，还可能同时入侵人体引发重症。研发一款能同时预防两种病毒的双价疫苗迫在眉睫，但疫苗界长期面临一个棘手问题 ——抗原干扰：两种疫苗成分混合后会互相 "拆台"，导致免疫效果大打折扣。中国科研团队创新性地采用分区负载技术，将两种疫苗成分分别装载在可溶解微针贴（D-MAPs）的不同区域，成功解决了这一难题。实验显示，这种微针贴疫苗不仅能诱导强烈的免疫反应，还能在小鼠模型中有效抵御两种病毒的攻击，为未来临床应用奠定了坚实基础。

一、秋冬呼吸道 "双重威胁"：流感与 RSV 的叠加危机

每年秋冬，呼吸道病毒感染都会进入高发期，其中流感和 RSV 是最具代表性的 "健康杀手"。这两种病毒虽然分属不同家族，却有着惊人的相似性 —— 都是单链负义 RNA 病毒，主要攻击呼吸道，尤其对婴幼儿、老年人等免疫力较弱的人群威胁巨大。

数据显示，流感每年导致全球约 10 亿人感染，300-500 万重症病例；而 RSV 每年会造成 3300 多万 5 岁以下儿童下呼吸道感染，给公共卫生系统带来沉重负担。更麻烦的是，它们的感染季高度重叠，一旦同时感染，病情会明显加重，治疗难度也会大幅提升。

长期以来，预防这两种病毒只能依靠单独接种疫苗。市场上已有针对流感的灭活疫苗、减毒活疫苗，以及针对 RSV 的重组 prefusion 蛋白疫苗（如 GSK 的 Arexvy、辉瑞的 Abrysvo），但始终没有一款能同时预防两种病毒的双价疫苗。研发这类组合疫苗，成为全球疫苗学家的重要目标。

二、疫苗界的 "内斗"：抗原干扰为何成为拦路虎？

组合疫苗研发看似简单 —— 把两种疫苗成分混合在一起就行，但实际面临着一个核心障碍：抗原干扰。简单说，就是两种疫苗成分混合后，会互相影响对方的免疫效果，导致最终的保护力还不如单独接种其中一种。

为了验证这一现象，科研团队做了一个对比实验：给小鼠肌肉注射单独的流感疫苗、单独的 RSV 疫苗，以及两种疫苗的混合制剂。结果发现，单独接种时，两种疫苗都能诱导出高滴度的保护性抗体；但混合接种后，针对两种病毒的抗体水平都明显下降（图 3）。

这种 "双相干扰" 的原因目前还不完全清楚。研究人员推测，可能是两种疫苗的抗原成分在混合后发生了相互作用，形成了复合物，影响了免疫系统对它们的识别和处理。尽管 HPLC 分析没有直接发现复合物的存在，但免疫效果的下降明确证明了干扰现象的存在。这也解释了为什么很多双价疫苗的研发会卡在这一步 —— 解决不了成分间的 "内斗"，组合疫苗就无从谈起。

三、黑科技登场：分区微针贴如何让疫苗 "和平共处"？

既然混合接种会引发干扰，那有没有办法让两种疫苗成分 "互不打扰" 又能同时发挥作用？科研团队想到了一个巧妙的解决方案 ——分区负载技术，而载体就是近年来备受关注的可溶解微针贴（D-MAPs）。

可溶解微针贴是一种创新的疫苗递送系统，用生物相容性好、可溶解的高分子材料（如聚乙烯醇 PVA）制成，上面布满了微小的针状结构。接种时，只需将微针贴贴在皮肤上轻轻按压，微针就能穿透表皮，在几分钟内溶解并释放疫苗成分，无需专业人员操作，也不会产生传统注射的疼痛感。

而分区负载技术，就是在同一个微针贴上，将不同的疫苗成分分别装载在互不重叠的区域（图 4A）。为了验证技术可行性，研究人员先用不同颜色的染料模拟疫苗成分，结果显示，这些染料能精准地分布在微针贴的不同 sectors，贴敷在小鼠皮肤上后，会留下清晰的非重叠颜色印记（图 4E-G），证明两种成分不会互相接触。

基于这项技术，科研团队成功制备了流感 - RSV 双价微针贴疫苗：将流感裂解疫苗（含 H1N1、H3N2、B 型流感病毒抗原）和 RSV 重组 prefusion 蛋白（rpF5）分别装载在微针贴的两个区域，既保证了接种的便利性，又从物理上避免了两种成分的直接接触，从根源上解决了抗原干扰问题。

值得一提的是，这款 RSV 重组蛋白 rpF5 还经过了特殊的结构优化 —— 通过添加二硫键、脯氨酸取代等修饰，让它能稳定保持在最易诱导抗体的构象，同时融合了 T4 纤维蛋白三聚化结构域，确保其在体内形成天然的三聚体结构（图 1B），大大提升了免疫原性。

四、实战检验：微针贴疫苗的免疫效果到底有多强？

实验室里的创新能否转化为实际的保护力？科研团队在小鼠模型中进行了全面的免疫原性和保护 efficacy 测试。

首先是免疫原性测试：给小鼠接种分区微针贴疫苗、混合微针贴疫苗（两种成分混合装载），以及传统的肌肉注射疫苗。结果显示，分区微针贴疫苗诱导的针对流感和 RSV 的特异性 IgG 抗体水平，不仅显著高于混合微针贴疫苗和肌肉注射混合疫苗，甚至超过了单独接种的单价疫苗（图 5）。其中，RSV 中和抗体滴度达到 1:512，流感血凝抑制抗体滴度超过 1:512，完全满足保护性抗体的要求。

更重要的是保护 efficacy 测试：接种疫苗两周后，用活病毒对小鼠进行鼻腔攻击。结果显示，接种分区微针贴疫苗的小鼠，肺部 RSV 病毒载量几乎降至检测下限，实现了完全清除；而接种混合疫苗或对照疫苗的小鼠，肺部仍有大量病毒残留（图 6C）。

针对流感病毒的攻击，分区微针贴疫苗同样表现出色。无论是 H1N1 型还是 B 型流感病毒攻击，接种疫苗的小鼠存活率达到 80%-100%，仅出现轻微的体重下降；而未接种疫苗的对照组小鼠，存活率仅为 20% 左右，体重下降超过 20%（图 7）。这表明，这款双价疫苗能同时为机体提供针对两种病毒的强大保护。

更令人惊喜的是，这款微针贴疫苗不需要添加传统佐剂。要知道，传统 RSV 蛋白疫苗肌肉注射时必须添加明矾佐剂才能诱导有效免疫，但流感疫苗通常不需要佐剂，这给混合疫苗的佐剂选择带来了很大困难。而微针贴的物理穿刺本身就能激活皮肤的天然免疫反应，促进炎症因子分泌，起到类似佐剂的作用，完美解决了两种疫苗对佐剂的不同需求。

五、未来可期：微针贴疫苗的更多可能性

这款分区微针贴双价疫苗的成功，不仅解决了流感 - RSV 组合疫苗的抗原干扰问题，还为其他组合疫苗的研发提供了全新思路。它的优势远不止于此：

首先是接种便利性。微针贴无需专业医护人员操作，自己在家就能完成接种，尤其适合儿童、老年人等害怕打针的人群，也能提高疫苗接种覆盖率。

其次是多价疫苗潜力。分区技术可以轻松扩展到三种甚至更多疫苗成分的组合。研究团队已经尝试在微针贴上同时装载流感、RSV 和新冠疫苗成分，结果显示能同时诱导针对三种病毒的特异性抗体，为研发 "呼吸道病毒万能疫苗" 提供了可能。

再者是质量控制优势。分区设计让每种疫苗成分都能独立检测，大大简化了组合疫苗的质量控制流程，为后续工业化生产和临床转化奠定了基础。

当然，这项技术目前还处于临床前研究阶段，未来还需要在人体临床试验中验证其安全性和有效性，同时优化微针贴的生产工艺，降低成本。但不可否认的是，分区微针贴技术已经打破了组合疫苗研发的关键瓶颈，为秋冬季节呼吸道病毒的防控提供了新的解决方案。

想象一下，未来的秋冬季节，我们不再需要排队打两针疫苗，只需贴上一片小小的微针贴，就能同时抵御流感和 RSV 的侵袭，既方便又无痛。这项来自中国科研团队的创新技术，正在让这个愿景一步步变成现实。

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