首次发现！湖北大学/湖北中医药大学合作发文：二甲双胍抑制乳腺癌生长的新机制

【导读】二甲双胍是世界上广泛使用的治疗2型糖尿病的口服药物，尽管对其治疗靶点的完全理解尚不明确，但它也被证明可以抑制肿瘤的发生。

近日，湖北大学/湖北中医药大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Metformin Impairs Breast Cancer Growth through the Inhibition of PRMT6”，本研究表明，二甲双胍通过抑制 PRMT6来抑制乳腺癌细胞的生长。从机制上讲，二甲双胍直接与 PRMT6 结合并抑制其活性，从而抑制 H3R2 的甲基化，导致 PRMT6 转录抑制，并进一步降低 H3R2me2a。通过减少 PRMT6 催化的 H3R2me2a，二甲双胍增强了 UHRF1与染色质的结合，促进 DNA 甲基化并抑制 DNA 复制相关基因的转录，从而导致 DNA 复制减缓和细胞周期停滞。二甲双胍与 DNA 复制抑制剂协同抑制肿瘤生长。此外，破坏二甲双胍与 PRMT6 之间的相互作用会减弱二甲双胍对乳腺癌生长的抑制作用。总之，这项工作揭示了二甲双胍抑制乳腺癌生长的一种此前未被认识的机制。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508525

二甲双胍：乳腺癌治疗的潜在辅助药物

01

乳腺癌是全球最常见的癌症，每年估计新增病例约 230 万例（占 11.7%），是重大的公共卫生问题。乳腺癌的病因涉及环境、生活方式和遗传因素之间的相互作用，这些因素共同决定了患癌风险。乳腺癌的生长与葡萄糖代谢密切相关，队列研究和病例对照研究均表明，2 型糖尿病会使患乳腺癌的相对风险增加 10%至 20%。此外，糖尿病及其并发症会对癌症治疗产生不利影响，从而影响乳腺癌患者的预后。在这些患者中，使用抗糖尿病药物二甲双胍已被报道可降低癌症发病率，并改善乳腺癌的预后；因此，二甲双胍被认为是乳腺癌治疗的潜在辅助药物。二甲双胍是一种双胍类药物，是全球广泛用于治疗 2 型糖尿病的口服药物，价格低廉。二甲双胍可降低胰岛素抵抗，并减少糖尿病相关的发病率和死亡率。二甲双胍对所有雌激素受体（ER）阳性和 ER 阴性的乳腺癌细胞均有生物活性。与健康乳腺组织相比，乳腺癌组织对二甲双胍的暴露量更大，这表明二甲双胍对乳腺癌具有直接的抗肿瘤作用。然而，二甲双胍的确切治疗和生物学靶点在很大程度上仍不清楚。

二甲双胍通过抑制 PRMT6-H3R2me2a 轴抑制 MCF7 细胞生长，且独立于 SAM/SAH 代谢

02

二甲双胍已知可减少抑制 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依赖性甲基转移酶的 S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）的合成，同时促进 SAM 的积累，从而提高细胞内 SAM/SAH 的比率。与此一致的是，二甲双胍处理使野生型（WT）和 PRMT6-E164A 突变细胞中的 SAM/SAH 比率显著增加，表明二甲双胍对 SAM/SAH 代谢的调节作用独立于 PRMT6。为了确定二甲双胍是否通过代谢调节影响 PRMT6-H3R2me2a 轴，研究人员在无葡萄糖条件下重复了关键实验，以降低 SAM/SAH 水平并尽量减少 AMPK 介导的代谢效应。免疫印迹分析证实，在葡萄糖缺乏的情况下，二甲双胍仍能降低 PRMT6 蛋白和 H3R2me2a 的水平。此外，染色质免疫沉淀定量 PCR（ChIP-qPCR）显示，PRMT6 在 PRMT6 启动子上的结合以及 H3R2me2a 的富集持续减少。尤其是，在这些条件下，二甲双胍诱导的 H3R2me2a 减少在 PRMT6-E164A 突变细胞中完全消失，表明二甲双胍抑制 PRMT6 催化的 H3R2me2a 作用独立于葡萄糖代谢。为了进一步验证二甲双胍对 PRMT6-H3R2me2a 轴和细胞增殖的影响与代谢变化无关，研究人员用 S-腺苷-L-同型半胱氨酸（SAH）处理 MCF7 细胞，以实验性地降低 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）/SAH 比值。即便如此，二甲双胍仍能降低 SAH 处理细胞中 PRMT6 的表达和 H3R2me2a 水平，并继续抑制细胞增殖。此外，研究人员敲低了丝氨酸羟甲基转移酶 2（SHMT2）。二甲双胍抑制了 SHMT2 敲低细胞的生长，而 PRMT6-E164A 突变则消除了这种效应。总之，这些结果表明二甲双胍通过直接靶向 PRMT6 抑制乳腺癌细胞增殖，而非通过间接的代谢机制。

二甲双胍抑制乳腺癌生长的拟议模型通过调节 PRMT6-H3R2me2a-5mC 轴实现

结论

03

总之，研究人员证明了二甲双胍主要通过依赖 PRMT6 的机制抑制乳腺癌的生长。二甲双胍促进 DNA 超甲基化，抑制 DNA 复制相关基因的转录，从而抑制肿瘤的发生。因此，本研究确定了二甲双胍在乳腺癌细胞中的一个新型抗癌靶点。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508525

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