艾滋病“柏林病人2.0”：仅靠“半个”抗艾基因，停药六年未复发

一位德国男性在接受干细胞移植治疗一种侵袭性白血病后，令人难以置信地保持了长达六年的艾滋病缓解状态。

这是已知第七位实现长期缓解的艾滋病患者，被称为"柏林2号"。与其他患者不同，他所接受的供体干细胞仅含有一份已知可赋予艾滋病毒抗性的突变基因拷贝，而非其他患者移植细胞中常见的两份拷贝。

曾认为单拷贝细胞提供的抗性是短暂且不够持久的，这引发了对清除该男子体内免疫缺陷病毒确切机制的疑问。

但这项突破——由德国夏里特柏林大学医学院的免疫学家克里斯蒂安·格布勒领导的研究团队在论文中描述——为探索其他潜在的艾滋病治愈途径提供了一条诱人的新路径。

艾滋病病毒是一种特别顽固的病毒，它攻击并侵入人体的免疫细胞，严重削弱免疫防御，使人易受其他感染。它拥有一些使其极难被治疗的策略，包括快速突变，以及在治疗未持续完美进行时产生耐药性的能力。

图：一个3D打印的艾滋病病毒颗粒模型（右）与一个被感染细胞的彩色显微图像

艾滋病病毒利用一种名为CCR5的受体来附着并进入宿主细胞。一旦进入细胞内，它便会将其DNA嵌入宿主基因组。该病毒可在一些长寿的免疫细胞内休眠多年，从而在体内形成潜伏的病毒库。

艾滋病毒库对免疫系统基本上是隐形的，并且不受抗逆转录病毒疗法（ART，即阻止艾滋病毒复制的药物）的影响。如果患者停止定期服用ART，任何潜伏在该病毒库中的剩余病毒都可能重新出现并再次引发感染。

旨在规避这些策略的完全干细胞移植，在清除这些病毒库方面已有经过验证的记录。

首先，患者接受强效化疗，以摧毁其大部分免疫系统，其中包括大量含有隐藏艾滋病毒基因组拷贝的细胞。

随后，供体干细胞移植从头开始重建免疫系统。这些新细胞能够识别少数剩余的艾滋病毒藏身之处，并通过一种被称为"移植物抗病毒库"反应的机制将其清除。

在已知的七例长期艾滋病毒缓解病例中，有五例——柏林、伦敦、杜塞尔多夫、纽约以及加利福尼亚州希望之城的患者——其干细胞捐献者拥有两份名为CCR5 Δ32的罕见突变拷贝。

图：一幅艾滋病病毒（左）附着在细胞上的示意图

该突变实质上破坏了CCR5这个艾滋病病毒赖以附着的"锁孔"，从而从一开始就阻止病毒进入。当捐献的免疫细胞拥有两份CCR5突变拷贝（分别来自父母双方）时，它们就完全缺乏有功能的CCR5受体，这阻止了艾滋病毒打开进入之门，也剥夺了病毒新的藏身之处。

"柏林2号"患者本身已从父母一方遗传获得了一份CCR5 Δ32突变拷贝。尽管如此，他仍在2009年被诊断出感染艾滋病毒，并在2015年患病后被诊断出患有急性髓系白血病。

医生们找到了一位匹配的干细胞捐献者，不过捐献者也仅有一份该突变拷贝。因此，B2在当年晚些时候接受了化疗和完全干细胞移植。他的状况改善到如此程度，以至于在2018年，他不顾医疗建议停止了ART。这标志着他缓解时间线的开始。

自那时起，B2体内的病毒水平一直保持在检测不到的状态，甚至可能已不复存在。

该病例表明，CCR5 Δ32的双拷贝并非干细胞治疗后实现持久艾滋病毒缓解的必备条件，并且"移植物抗病毒库"反应可能通过其他方式发挥作用。

这一观点得到了第六例患者（一名来自日内瓦的男性）的支持，其干细胞捐献者完全缺乏CCR5 Δ32等位基因。他于2021年停止服用ART，根据报告时的情况，他仍处于缓解状态。

然而，另外两名来自波士顿、同样接受了具有正常CCR5的供体干细胞移植的患者却经历了病毒反弹，这表明需要进一步研究以理解这些案例中发生的情况。

CCR5 Δ32干细胞移植程序不太可能成为艾滋病患者的标准治疗方法。化疗和完全干细胞移植对身体负担很重，带来终生健康并发症甚至死亡的风险相对较高。

然而，其成功可以为利用类似机制的治疗方法提供借鉴。日内瓦患者和B2的病例之所以令人兴奋，是因为它们将焦点从寻找罕见的"独角兽"捐献者，转移到了如何复制病毒库缩减、部分CCR5保护以及移植物抗病毒库反应的问题上。

这些目标或许都可以通过药物治疗和基因编辑来实现，相关研究已在进行中。

研究人员在论文中写道："总的来说，第二位柏林患者B2的病例表明，显著减少持续性病毒库可以独立于纯合CCR5Δ32介导的病毒抗性而导向艾滋病的治愈。

这突显了在以长期缓解和治愈为目标的策略中，调节并可能消除艾滋病毒库的至关重要性。"

该研究结果已发表在《自然》杂志上。

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