上海
【导读】ITM2B是一种跨膜蛋白，经常发生裂解。ITM2B 的生理功能主要是在神经疾病背景下进行研究，但在癌症中的作用却很大程度上被忽视了。
近日，厦门大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“ITM2B Truncation Promotes Migrasome Formation to Accelerate Renal Cell Carcinoma Growth”，研究表明，在肾细胞癌（RCC）细胞中，ITM2B 的 N 端截断通过招募 TSPAN4 促进迁移体膨胀，并促进迁移体形成。富含活性半胱天冬酶-7 的迁移体随后被巨噬细胞摄取，导致巨噬细胞中半胱天冬酶-7 诱导的 IL-6 分泌，最终通过反馈机制加剧肾细胞癌的生长。高尿酸血症增强 ITM2B 的切割，从而加剧肾细胞癌的生长。临床上，肾细胞癌组织比相应的癌旁组织更倾向于产生 ITM2B 截断。本研究不仅凸显了 ITM2B 截断在迁移体形成和活性半胱天冬酶-7 迁移细胞溶解中的新功能，还阐明了高尿酸血症通过调节 ITM2B 截断 - 迁移体轴在肾细胞癌进展中的作用。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511683
肾细胞癌迁移体对免疫细胞影响待探明
01
肾细胞癌（RCC）是最常见的肾癌类型，其高度浸润免疫细胞，且与肾细胞癌的进展密切相关。尽管肾细胞癌细胞具有释放迁移体的能力，但肾细胞癌细胞是否通过迁移体影响免疫细胞尚未见报道。
病理高尿酸血症通过迁移体介导的机制促进肾细胞癌生长
02
研究人员最终通过体内 ITM2B 截断确定了生理性高尿酸血症是否加剧了肾细胞癌（RCC）肿瘤的生长。利用表达 GFP-ITM2B 的 Renca 细胞建立原位同种异体移植瘤模型，研究人员清楚地在小鼠尿液中观察到了 GFP 阳性的迁移体。通过使用氧嗪酸钾和次黄嘌呤诱导高尿酸血症，显著提高了血清尿酸浓度，并导致同种异体移植瘤中尿酸盐结晶沉积，从而增加了 GFP 阳性迁移体的数量。这些发现表明生理性高尿酸血症促进了 RCC 细胞中迁移体的形成。为了验证高尿酸血症是否通过诱导 ITM2B 裂解来加剧 RCC 肿瘤的生长，研究人员分别使用表达 ITM2B 和 ITM2BI115A 的 Renca 细胞进行原位同种异体移植瘤的接种，随后给小鼠连续 18 天使用氧嗪酸钾和次黄嘌呤诱导高尿酸血症。高尿酸血症有效促进了表达 ITM2B 的同种异体移植物的肿瘤生长和 Ki67 表达，而在表达 ITM2BI115A 的同种异体移植物中，高尿酸血症的这些促进功能则有所减弱，这证实了 ITM2B 裂解在介导高尿酸血症对肾细胞癌生长的加重作用中起着关键作用。从相应的同种异体移植物中获取的肿瘤组织清楚地表明，高尿酸血症促进了表达 ITM2B 的同种异体移植物中的 ITM2B 裂解，但在表达 ITM2BI115A 的同种异体移植物中则没有这种促进作用。因此，高尿酸血症增加了表达 ITM2B 的同种异体移植物中的 IL-6 通路活性，而在表达 ITM2BI115A 的同种异体移植物中这种效应则减弱。总之，这些体内实验结果表明，生理水平的高尿酸血症诱导的 ITM2B 裂解通过形成迁移体和 c-CASP7 的迁移性来促进肿瘤生长。
高尿酸血症促进肾细胞癌细胞中 ITM2B 的裂解
结论
03
综上，研究人员发现高尿酸血症与 ITM2B 截断调控的迁移体形成有关，且肾细胞癌（RCC）患者的尿液中迁移体和 ITM2B 截断的水平均较高，这些发现有望提供关键见解。具体而言，阻断 ITM2B 截断可能代表了一种潜在的治疗策略，用于管理与肾细胞癌相关的并发症。此外，尿液中检测到的含 ITM2B 截断的迁移体可能作为一种非侵入性手段来监测肾细胞癌的进展。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202511683
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