上海
【导读】免疫检查点阻断（ICB）疗法在癌症治疗中具有革命性意义，但经常因难以理解的机制导致免疫相关性结肠炎（irColitis）而变得复杂。
近日，南方医科大学南方医院/南方医科大学珠江医院研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Single-cell multiomics reveals macrophage-derived IL-23 and CXCL9/10 drive pathogenic IFNG+IL17+ T cells in immunotherapy-related colitis”，该研究中，研究人员在人类炎症性肠病结肠炎病变和小鼠模型中，发现了一种具有双重 Th1/Th17 特征、高度克隆扩增且分化轨迹源自组织驻留记忆 T 细胞（TRM）的致病性 IFNG+IL17+CD4+ T 细胞亚群。IL-23 阻断降低了 IFNG+IL17+CD4+ T 细胞的频率，并减轻了结肠炎的严重程度。从机制上讲，IL-23 促进了致病性 Th17（pTh17）前体细胞的扩增和存活，而 CXCL9/10 - CXCR3 信号传导则促进了它们向分泌 IFN-γ 的效应细胞分化。肠道巨噬细胞被确定为 IL-23、CXCL9 和 CXCL10 的主要产生者。巨噬细胞耗竭显著缓解了结肠炎，并减少了致病性 T 细胞。至关重要的是，在结直肠癌免疫治疗应答者中，IFNG+IL17+CD4+ T 细胞与抗肿瘤免疫无关联，表明针对它们的靶向治疗不会影响免疫检查点阻断（ICB）的疗效。
https://jitc.bmj.com/content/13/11/e011959-1
免疫检查点阻断疗法：革新癌症治疗新利器
01
免疫检查点阻断（ICB）疗法通过靶向免疫检查点蛋白（如 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4）彻底改变了癌症治疗，这些蛋白通常会抑制 T 细胞反应并防止自身免疫。通过阻断这些检查点，ICB 治疗能有效增强 T 细胞的活化，使免疫系统能够对肿瘤细胞产生更有力的反应。这种创新方法已取得显著的临床成效，提高了此前对传统疗法无反应患者的总体生存率和治疗效果。
以具有分泌白细胞介素 - 23 和 CXCL9/10能力的巨噬细胞为靶点，可作为治疗炎症性肠病的潜在策略
02
为了进一步明确髓系细胞中 CXCL9/CXCL10 的来源，研究人员对髓系细胞群进行了深入分析。
研究发现表明，在炎症性肠病中，代谢重编程的促炎性 M0 巨噬细胞和炎症单核细胞会扩增，并可能通过 CXCL9/CXCL10-CXCR3 信号传导促进 T 细胞炎症。
鉴于肿瘤相关巨噬细胞在抑制抗肿瘤免疫中的作用以及肠巨噬细胞在炎症性肠病中的促炎功能，研究人员假设清除肠巨噬细胞能够改善疾病病理。为了验证这一假设，研究人员在小鼠炎症性肠病模型中使用了载有氯膦酸盐的脂质体来清除肠巨噬细胞。
单细胞 RNA 测序显示，在炎症性肠病中，IL23A 主要由巨噬细胞、单核细胞和 T 细胞产生，而 IL23R 主要表达在 T 细胞上，尤其是 IFN-γ+IL-17+CD4+T 细胞上。空间转录组学分析进一步表明，IL23A 的表达与单核细胞/巨噬细胞标志物 CD14 和 T 细胞标志物 CD3D 有很强的共定位。对炎症性肠病小鼠在第 5 天和第 15 天结肠组织的流式细胞术分析表明，在早期阶段，IL-23 主要由巨噬细胞和单核细胞分泌，而在后期阶段，T 细胞也参与了 IL-23 的产生。这些发现表明，巨噬细胞通过分泌 CXCL9、CXCL10 和 IL-23 促进肠炎性肠病中的肠道炎症，共同驱动 IFN-γ+IL-17+CD4+T 细胞的诱导。
重编程的巨噬细胞促进 IFNG+IL17+CD4+T 细胞和诱导型结肠炎
鉴于 IFN-γ+IL-17+CD4+T 细胞并非 ICB 治疗期间激活或扩增的主要细胞群，研究人员推测针对 irColitis 管理而靶向 IL-23 和巨噬细胞不太可能影响 ICB 的疗效。
结论
03
精准靶向治疗一直是临床目标，本研究为 IL-23 中和抗体在 irColitis 治疗中的应用提供了理论依据。此外，研究人员还提出巨噬细胞靶向治疗是治疗 irColitis 的一种有前景的方法。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/13/11/e011959-1
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