《细胞》：科学家发现全新的细胞死亡方式！有望带来癌症治疗新策略

在我们的身体里，细胞无时无刻不在进行着生死抉择。面对感染、炎症或营养匮乏，细胞有时会主动选择死亡，以牺牲个体来保全整体——这个过程被称为“程序性细胞死亡”。长久以来，科学家们已经发现了多种细胞死亡方式，例如导致细胞“温和”分解的细胞凋亡（Apoptosis），以及引发剧烈炎症反应的细胞焦亡（Pyroptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis） 等。

而最近《细胞》杂志一项研究又揭示了一种前所未见的细胞死亡新形式——Mitoxoperilysis，代表着线粒体氧化导致的细胞溶解。具体来看，当线粒体持续存在于细胞膜附近时，会持续造成局部氧化损伤，最终导致细胞自行溶解和死亡。研究发现，这一过程受特定炎症和代谢信号通路调控，并且该死亡类型可以在癌症中被主动激活，从而抑制肿瘤生长。

在感染或肿瘤等病理状态下，我们的身体常常会同时面临两大挑战：一方面是免疫系统被激活，释放大量炎症信号；另一方面是组织局部营养供给不足，细胞处于“饥饿”状态。

有趣的是，实验显示单独的能量剥夺（如去除葡萄糖）或单独的免疫刺激，都不足以杀死作为免疫哨兵的巨噬细胞。但当两种条件同时存在时，巨噬细胞就会迅速走向一种剧烈、溶解性的死亡。在动物实验中，预先禁食的小鼠在遭受细菌毒素攻击后，死亡率也显著高于正常进食的小鼠，并伴有更严重的组织损伤。

这表明，免疫危机与代谢危机“双管齐下”，触发了一种独特的、强大的细胞死亡程序。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

为了找到答案，研究团队进行了一系列严密的排查。他们首先排除了已知的程序性死亡相关的蛋白，确定该过程与细胞凋亡、焦亡或铁死亡无关。随后，代谢组学分析显示，在这种死亡模式下，细胞内的抗氧化分子——谷胱甘肽（GSH）水平会急剧下降，导致细胞处于严重的氧化应激状态。

除此之外，细胞的活性氧水平也异常的高。进一步的追踪分析表明，这些活性氧的主要来源是细胞的能量工厂“线粒体”。借助活细胞成像技术，研究者发现正常情况下，线粒体在细胞内动态移动，与细胞膜只是短暂接触。但在“免疫+饥饿”的刺激下，处于氧化应激状态的线粒体会长时间、稳定地紧贴在细胞膜内侧。

尽管活性氧寿命极短，但距离其产生源“线粒体”越近，破坏力越强。随着局部的脂质氧化损伤不断累积，最终导致细胞膜在该点破裂，细胞内容物泄漏，细胞迅速崩解死亡。

这一发现也为癌症治疗带来了全新启示，因为肿瘤微环境恰恰兼具了慢性炎症和营养竞争两大特征。研究者尝试让黑色素瘤小鼠执行了短期禁食以模拟代谢压力，并向肿瘤注射了细菌毒素以模拟局部免疫激活。这一举措严重干扰了肿瘤的生长，肿瘤体积显著缩小，并出现大面积坏死。

这提示，模拟禁食饮食等饮食干预与局部免疫刺激相结合，或能通过激活肿瘤细胞自身的Mitoxoperilysis通路“杀死”肿瘤，为癌症治疗提供一种新策略。

参考资料：

[1] Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.002

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