PNAS丨胡承/严婧/程翔合作团队揭示GPSM1通过调控单核/巨噬细胞趋化及炎症促进动脉粥样硬化的新机制

动脉粥样硬化作为一种慢性炎症性疾病，是全球心血管疾病死亡的主要原因。该疾病的进展依赖于单核细胞的持续活化及其向血管壁的浸润。在病变部位，受损的血管内皮细胞释放黏附分子，介导单核细胞进入内膜下间隙转化为摄取氧化低密度脂蛋白的泡沫细胞。这些细胞进一步分泌多种促炎因子与趋化因子，形成正反馈环路，持续放大单核细胞的浸润与血管局部炎症反应。此外，单核与巨噬细胞可被多种危险信号“预激活”，进入高反应状态，表现为趋化与黏附能力显著增强。因此，深入解析单核-巨噬细胞活化与趋化的关键调控因子，对于揭示动脉粥样硬化的发病机制并开发新型治疗策略具有重要意义。

近日，上海市第六人民医院胡承、严婧团队与华中科技大学同济医学院附属协和医院（武汉协和医院）程翔团队合作在PNAS上发表了题为Myeloid GPSM1 regulates atherosclerosis progression by governing monocyte and macrophage activation and chemotaxis的研究论文。该研究发现了动脉粥样硬化斑块形成和发展的新调控因子—G蛋白信号调节因子1（GPSM1），并阐明了其促进单核细胞“预激活”和趋化的分子机制。

研究团队在小鼠和人类的主动脉粥样硬化斑块中发现病变巨噬细胞中GPSM1的表达随疾病进展而上调。通过构建Apoe-/-背景或AAV-PCSK9诱导的动脉粥样硬化小鼠模型，发现髓系特异性敲除GPSM1（GPSM1LKO）能够有效缓解动脉粥样硬化病变、减少坏死核心形成并抑制主动脉炎症；反之，髓系特异性过表达GPSM1（GPSM1TG）则显著加速疾病进程。机制上，GPSM1缺失通过cAMP/PKA/KLF4/PMP22轴以下调下游的p38/ERK MAPK通路，从而抑制单核细胞的趋化与粘附能力，减轻斑块内巨噬细胞的浸润和炎症反应。利用包裹siRNA的脂质体下调PMP22的表达，可在GPSM1TG小鼠中有效缓解动脉粥样硬化。此外，研究团队鉴定出的能够抑制GPSM1功能的小分子化合物AN-465，可有效延缓动脉粥样硬化斑块进展。

综上所述，该研究鉴定出了GPSM1是动脉粥样硬化疾病发生发展的关键调控因子，并阐明其通过cAMP/PKA/KLF4/PMP22-MAPK信号轴调控单核-巨噬细胞趋化和炎症的分子机制，为动脉粥样硬化的治疗提供了新的潜在靶点和干预策略。

上海交通大学医学院附属第六人民医院糖尿病研究所胡承研究员、严婧副研究员，华中科技大学同济医学院附属协和医院（武汉协和医院）程翔教授为共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科博士后张月媚、研究生曹雨欣、复旦大学附属中山医院孙勇新主任医师为本文共同第一作者。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2517531122

制版人：十一

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