【JOC】最新缩合剂竟然能通过Suzuki-Miyaura偶联合成酮！

酰胺、酯和酮是许多药物和医药中间体中至关重要的结构单元，传统方法有很多缩合剂用于此类结构的构建，比如，羟基苯并三唑 (HOBt) 的鎓盐和鏻盐偶联试剂（如BOP, PyBOP, HBTU, TBTU），尽管它们取代了碳二亚胺和活性酯方法，但许多仍存在外消旋化问题。随后，基于1-羟基-7-氮杂苯并三唑 (HOAt) 的试剂（如HATU, HAPyU, AOP, PyAOP）由于HOAt的“邻位辅助效应”而展现出有效的外消旋抑制和改进的产率【】。

近期 Sayanta Roy等人开发了一种新型可回收偶联试剂——3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 5-氯噻吩-2-磺酸盐 (CTSOAt)。该试剂通过形成酰基-OAt中间体来活化羧酸，促进酰胺、酯和肽的合成，并具有良好收率和优异的手性保留性能。该试剂还可用于钯催化的交叉偶联反应从羧酸直接制备酮。该方法具有广泛的底物适用范围，良好的收率，可以显著抑制外消旋化/差向异构化以及兼容固相肽合成等优势。【

J. Org. Chem.

试剂合成与表征

新试剂CTSOAt (3a) 通过5-氯噻吩-2-磺酰氯与HOAt在DIPEA存在下，于DCM中室温反应以98%的收率轻松制得（克级规模合成收率>99%）。该试剂通过了NMR (¹H, ¹³C) 和高分辨率质谱 (HRMS) 的表征，并显示出良好的长期稳定性。差示扫描量热法 (DSC) 和热重分析 (TGA) 表明其热稳定性良好，根据Yoshida相关性评估，其爆炸或冲击敏感性较低。晶体结构和密度泛函理论 (DFT) 计算明确证实反应选择性发生在HOAt的O-位点（形成O-S键，而非N-S键），生成的3a比其N-取代异构体3aN能量更低（ΔE = -33.154 kJ/mol），更稳定。¹H-¹⁵N HMBC 实验进一步支持了结构。

条件优化

以苯甲酸和环己胺合成酰胺6a为例进行条件筛选。无试剂时无反应。使用3a在DCM中4小时得到96%收率。测试多种溶剂后，乙腈 (ACN) 被确定为最佳溶剂，在15分钟内提供>99%的收率。固定反应时间为30分钟的比较也显示ACN产率最高（ 收率99%）。

底物范围

酰胺的合成: 测试了多种羧酸（含供电子基p-OMe、吸电子基p-I的芳香酸、长链脂肪酸）和胺（环己胺、苄胺、各种氨基酸甲酯（包括空间位阻大的Aib、碱敏感的Fmoc氨基酸）、缺电子芳香胺、空间位阻胺（如金刚烷胺）、长链疏水胺）。所有案例均以良好至优异的收率（85% 至 >99%）得到相应酰胺 (6a-6m)。使用1克苯甲酸规模合成6a仍能得到99%收率，证明了实用性。

酯的合成: 测试了各种羧酸和醇（包括弱亲核性的芳香醇、氨基酸、长链脂肪酸、糖醇）。均以良好收率（83% 至 94%）得到相应酯 (6n-6x)，收率略低于酰胺，归因于OH的亲核性较弱。

肽的合成: 在优化条件下合成了多种二肽和三肽 (9a-9m)。各种保护基（Boc、Fmoc、Cbz）和氨基酸（包括空间位阻氨基酸如Aib、Ile、Phg）均能良好兼容，以优异收率（88% 至 98%）获得目标肽。克级规模合成9j获得97%收率。

固相肽合成 (SPPS): 使用10% DMSO/乙酸乙酯作为DMF的绿色替代溶剂，在Rink amide MBHA树脂上采用Fmoc/tBu策略成功合成了肽序列 (10a-10d)。对于每个氨基酸偶联，使用Fmoc氨基酸 (2 equiv), 3a (2.5 equiv), DIPEA (5 equiv)。肽10a和10b均获得了满意收率。在合成淀粉样蛋白-β (Aβ) 肽核心类似物KLVFF肽 (10d) 时，CTSOAt (3a) 提供了56%的产率，而对照实验使用商业HATU在相同反应条件下仅得到27%的产率。

药物分子修饰: 该方法成功应用于多种药物分子的酰胺化修饰 (12a-12l)，如naproxen, ibuprofen, gemfibrozil, ciprofibrate, acemetacin, febuxostat, paracetamol, aceclofenac, indomethacin等，与各种胺（包括丙炔胺、芳香胺、空间位阻的金刚烷胺）反应，以良好至优异的收率（71% 至 98%）得到修饰后的药物分子。

外消旋化/差向异构化研究

在优化条件下，CTSOAt (3a) 在酰胺化过程中有效抑制了外消旋化/差向异构化。使用易外消旋化的Boc-Ser(Bzl)-OH合成酰胺6y进行比较研究。与传统偶联试剂如PyBrop, HATU, HBTU, BOP（显示显著外消旋化，L/D比例不佳）以及DEPBT（延迟60分钟后产率>99%，L/D 96:4）相比，CTSOAt (3a) 在较短延迟时间（15分钟）下实现了95%的产率且未检测到可观察到的外消旋化/差向异构化（L/D 100:0），表现出可比甚至更优的效率。在合成空间位阻二肽Z-Aib-L-Phg-OMe时，CTSOAt也显示出比其他成熟偶联试剂更高的产率）。试剂良好的反应性可能源于S-O衍生物比S-N衍生物更有效地增强亲核攻击。

酮的合成

CTSOAt (3a) 除了用于合成酰胺、酯和肽，它还可以通过有效活化羧酸形成酰基-OAt中间体，方便地参与与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联反应，从而从羧酸合成酮。

条件优化: 以苯甲酸和苯硼酸为模型底物进行条件优化。最终确定最优条件为：Pd(OAc)₂ (2 mol %), PCy₃ (4 mol %), Cs₂CO₃ (2 equiv), 二氧六环溶剂, 80°C。在此条件下，酮14a的收率达到86%。使用HATU或HBTU活化羧酸进行相同转化，产率较低（HATU: 61%, HBTU: 38%）。

底物范围: 在优化条件下，各种羧酸和硼酸（含供电子基、吸电子基、空间位阻、烯烃、萘环等），以中等至良好收率（68% 至 95%）合成了相应的酮 (14a-14p)。

机理研究

酰胺/酯/肽形成: 羧酸在碱协助下进攻3a的磺酰中心，形成中间体 (II) 并消除OAt⁻ (2′)。OAt⁻ 进攻中间体 (II)的羰基碳形成酰基- OAt活性中间体 (III)。胺或醇亲核试剂进攻 (III) 得到最终产物。HOAt第七位N原子通过邻基参与 (NGP) 增强亲核试剂的亲核性和OAt⁻的离去能力。分离并表征了中间体 (III) (Bz-OAt)，支持了该机理。

试剂回收: 反应副产物5-氯噻吩-2-磺酸 (CTSA) 和 HOAt 经SOCl₂处理再生为5-氯噻吩-2-磺酰氯，随后用Hünig's碱中和，以约50%的回收率再生成试剂3a。

酮形成: Pd(0)与酰基-OAt (III) 配位，发生氧化加成形成Pd(II) 中间体 (B)，随后与芳基硼酸进行碱辅助的转金属化得到中间体 (C)，最后经还原消除得到酮产物 (D) 并再生Pd(0)。通过FT-IR, UV-vis, 循环伏安法 (CV) 和 ¹H NMR 实验观测到了Pd(0)与中间体 (III) 的相互作用、新Pd(II)物种的形成以及氧化加成步骤，支持了所提出的机理。

作者开发了一种新型、高效、可回收的HOAt磺酸酯衍生物偶联试剂CTSOAt。该试剂在温和条件下，能够高效促进酰胺、酯、肽的合成，并显著抑制外消旋化。其应用范围广泛，包括复杂药物分子的修饰和固相肽合成。此外，该试剂还能通过活化羧酸形成中间体，进而参与Pd催化的Suzuki-Miyaura反应合成酮类化合物。CTSOAt试剂具有合成简便、稳定性好、底物适用范围广、手性保持性好、可回收等优点，为合成化学提供了有力的工具。

参考资料：Sulfonate Derivative of HOAt (CTSOAt) as a Coupling Reagent for the Construction of C−N, C−O, and C−C Bonds；Sayanta Roy, Sk Roufur Rahaman, Avishek Sarkar, and Bhubaneswar Mandal；J. Org. Chem. 2025 , 90 , 12061–12079； https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c00736 。