刚发完Science，西湖大学董晨团队合作发Nature Immunology

CD8+T细胞在癌症中被耗尽，伴随着表观基因组的广泛变化。然而，高阶染色质组织是否以及如何参与耗尽CD8+T细胞分化尚不清楚。

2025年11月18日，西湖大学董晨团队在Nature Immunology在线发表题为“Analysis of the three-dimensional genome of exhausted CD8+T cells reveals a critical role of IRF8 in their differentiation and functions in cancer”的研究论文，该研究展示了三维基因组在T细胞耗竭过程中与基因转录变化相关的广泛变化。

该研究发现干扰素调节因子8 （IRF8）是一个重要的转录因子，参与与耗竭T细胞分化相关的基因的增强子和启动子之间空间接近性的重组。IRF8缺乏抑制耗竭的CD8+T细胞的分化及其抗肿瘤功能。从机制上讲，IRF8与耗竭T细胞分化相关的基因结合，促进TAD内染色体环的形成。在环锚区，IRF8招募CTCF形成活跃的染色体结构来调节基因转录。因此，这些结果确定了IRF8依赖性染色质拓扑在耗尽CD8+T细胞分化过程中的关键作用。

另外，2025年11月13日，西湖大学董晨团队在Science在线发表题为“Ms4a7 expression in cDC1s determines cross-presentation and antitumor immunity”的研究论文，该研究表明cDC1s中Ms4a7的表达决定交叉呈递和抗肿瘤免疫。该研究发现，肿瘤抗原摄取或暴露于外源刺激后，Ms4a7在cDC1s中上调，并且是其交叉启动能力所必需的。尽管Ms4a7小鼠表现出正常的cDC1发育和更新，但它们在感染或肿瘤发展后未能引发抗原特异性CD8+T细胞。在人类癌症中，MS4A7在cDC1s亚群中表达，优先富集在dLNs中，并与患者生存期相关。该发现表明Ms4a7在cDC1介导的交叉呈递和抗肿瘤CD8+T细胞反应中起着关键作用（点击阅读）。

CD8+T细胞对癌症免疫至关重要。大多数形式的有效癌症免疫治疗涉及肿瘤特异性CD8+T细胞功能。然而，在癌症和慢性感染中，持续的抗原刺激会使CD8+T细胞进入耗竭状态。耗竭的CD8+T细胞分为两个主要亚群，祖细胞或干细胞样CD8+T （Tpex）细胞和终末耗竭的T （Ttex）细胞。Tpex细胞表现出相对静止的状态，具有快速增殖的能力，并且在抗PD-1检查点阻断治疗下，可以介导肿瘤的生长控制。

相比之下，Ttex细胞表现出功能强大的终末分化和高水平凋亡的特征，对免疫检查点阻断或大多数现有免疫疗法没有反应。最近的研究已经确定了慢性感染期间由干细胞样前体产生的CD8+T细胞的一个短暂亚群。这些短暂的细胞表现出效应样的转录特征，并保持增殖和细胞因子的产生能力。转录因子结合谱和转录网络在这些亚群中是不同的。转录因子如IRF4和BLIMP1在Ttex细胞分化中起关键作用，而TCF1和BCL6促进Tpex细胞的产生和持续。

不同CD8+T细胞亚群的高分辨率3D基因组图（图源自Nature Immunology）

染色质构象捕获技术，如Hi-C和ChIA-PET，揭示了哺乳动物基因组被组织成一个结构层次，包括A和B室，拓扑相关结构域（TADs）和染色质环。哺乳动物基因组根据染色质状态分为两个主要区室，在兆碱基尺度上称为A（“活性”）和B（“非活性”）。这些区室包含染色质，在亚兆碱基尺度上被组织成TAD，这些染色质是由内聚蛋白和CTCF结合隔离的自相互作用区域。在TADs中，相互作用由染色质环组成，染色质环可以促进基因调控的增强子和启动子之间的远程相互作用。

近年来，三维基因组通过调控调控元件与基因体之间的远程相互作用，被认为是基因转录的关键调控机制。近年来的研究证实了染色质空间结构在T细胞活化和分化中的关键作用，强调了染色质相互作用在T细胞命运和功能中的作用。据报道，在CD8+T细胞中，有几种转录因子促进增强子-启动子环的形成，从而调节基因转录。TCF1和CTCF共同塑造基因组结构，促进初始CD8+T细胞稳态。BATF与RUNX3和T-bet共同决定急性感染后效应CD8+T细胞分化过程中染色质的组织。

单细胞RNA测序（RNA-seq）和转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）分析揭示了肿瘤中Tpex和Ttex细胞中不同的转录组学特征和染色质可及性。组蛋白修饰也有助于从祖细胞到终末耗竭的转变。然而，3D基因组的参与尚未得到研究。该研究收集了各种CD8+T细胞亚群，并构建了高分辨率的3D基因组图谱。

许多染色质结构变化与耗竭CD8+T细胞分化密切相关。重要的是，该研究确定了转录因子干扰素（IFN）调节因子8 （IRF8）在耗竭CD8+T细胞的分化及其通过改变空间染色质结构的效应功能中起关键作用。从机制上讲，IRF8招募CTCF介导染色质环，从而激活多个Ttex细胞相关基因。因此，这项研究揭示了耗竭CD8+T细胞在癌症中的分化是如何通过3D基因组组织来调节的，这可能有助于开发新的癌症免疫疗法。

西湖大学医学院的董晨教授是这一研究的通讯作者，清华大学免疫所博士后李瑞风，已毕业博士生危琨为共同第一作者。清华大学免疫所曾文文教授提供了重要帮助。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发项目和新基石基金的大力资助。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02330-4