从确诊到死亡，曾经只有1年时间！科学家接力与“死神”竞赛，延长致命脑瘤的生存期

编者按：恶性脑肿瘤俗称“脑癌”，其中高达80%属于脑胶质瘤，具有高致残率、高复发率的特点。以进展最严重的类型4级胶质母细胞瘤（GBM）为例，患者的中位生存期仅12–15个月。近20多年来，针对脑胶质瘤的化疗和靶向治疗取得突破性进展，多款新药接连问世，为患者带来曙光。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括脑胶质瘤在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。

人类对脑胶质瘤的记载可以追溯到19世纪中叶。当时，被誉为“病理学之父”的鲁道夫·维尔肖（Rudolf Virchow）首次从病理学角度提出“神经胶质瘤”的概念，并指出这种肿瘤源自神经胶质细胞。

1884年，在英国医生休斯·贝内特（Hughes Bennett）的协助下，解剖学家里克曼·戈德利（Rickman Godlee）完成了全球第一例脑胶质瘤切除手术。患者术后虽然短暂恢复，但在当时有限的手术和护理条件下，仍因脑膜炎和脑疝等并发症在术后不久离世。19世纪末，随着颅脑手术技术提升、颅内压管理不断改善，术后早期死亡率从约50%下降至6%，为现代神经外科奠定了基础。

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20世纪开始，研究者陆续识别出更多脑胶质瘤亚型，疾病分类不断精细。根据世界卫生组织（WHO）现行标准：1级胶质瘤通常较为良性，多可通过手术治愈；2级与3级胶质瘤具有一定侵袭性，可逐步进展为更高级别；4级胶质母细胞瘤（GBM）侵袭性最强，中位生存期仅12–15个月，5年生存率不足10%。

早期治疗手段

从上世纪60年代起，科学家尝试使用多种烷化剂治疗脑胶质瘤，但治疗效果较为有限，尤其对高度恶性的胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤，中位生存期甚至难以超过一年。

关键的转折来自20世纪80年代。英国阿斯顿大学马尔科姆·史蒂文斯（Malcolm Stevens）教授团队开发了新型烷化剂——替莫唑胺（temozolomide, TMZ）。这种口服小分子不仅化学结构简洁、稳定，可以快速吸收，而且能够相对容易地穿透血脑屏障，因此在早期临床试验中展现出明显的抗肿瘤活性。

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90年代初，当时的先灵葆雅公司（Schering-Plough公司（，后并入默沙东公司）接手后进一步推动了后续临床研究。1999年，基于积极的2期临床试验数据，替莫唑胺先后获得欧盟和美国FDA的加速批准，FDA首次批准的适应症为用于难治性间变性星形细胞瘤成人患者。

数年后，一项里程碑式的3期研究显示：在新确诊的胶质母细胞瘤中，与单纯放疗相比，放疗联合替莫唑胺将中位生存期提升至14.6个月；若肿瘤已完全切除后接受联合治疗，中位生存期更可延长至18.3个月。随后，FDA进一步批准了替莫唑胺的新适应症，用于与放疗相结合，治疗新确诊的胶质母细胞瘤患者。中国也在2007年批准替莫唑胺（商品名：泰道）上市。自此，脑胶质瘤治疗正式进入“替莫唑胺时代”。

脑胶质瘤靶向治疗：在探索中萌芽

尽管化疗已取得显著进展，但患者对更优治疗方案的期待从未停止。

20世纪90年代至21世纪初，分子生物学与遗传学研究的飞速发展，揭示了驱动肿瘤发生发展的关键基因、分子标志物及信号通路。在此基础上，一系列针对特定分子或通路、毒性更低的肿瘤靶向药物相继问世。

然而，脑胶质瘤靶向疗法的研发之路充满挑战。这类肿瘤的发生发展由多条信号通路共同驱动，这些通路相互交织，形成复杂且互补的动态调控网络，使得核心靶点的识别异常困难。

因此，研究者转而从其他肿瘤的研究中寻找突破口。

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血管内皮生长因子（VEGF）作为在其他癌症类型中已被验证的靶点，很快被纳入了测试范围。研究表明，抑制VEGF确实有助于减缓胶质母细胞瘤的生长并抑制肿瘤血管生成。基于此，罗氏旗下的基因泰克公司将已获批多个肿瘤适应症的VEGF抑制剂——贝伐珠单抗（bevacizumab）引入临床试验，探索其在胶质母细胞瘤治疗中的潜力。

2009年，凭借2期研究的积极结果，贝伐珠单抗（商品名：Avastin）获得FDA加速批准（商品名：Avastin），用于治疗既往治疗后进展的复发性胶质母细胞瘤成人患者，成为该领域首个获FDA批准的靶向药物。在后续证据的支持下，该适应症于2017年获完全批准。2020年，贝伐珠单抗也在中国获批用于复发性胶质母细胞瘤的治疗。

此外，针对其他通路的靶向疗法也在持续助力胶质瘤的治疗：例如，mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）在结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤中展现疗效；针对BRAF V600E突变的抑制策略——达拉非尼（dabrafenib）+曲美替尼（trametinib），在BRAF突变的低级别胶质瘤中取得了临床成功，并获FDA批准用于治疗需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤儿童患者；2024年获批的RAF激酶抑制剂tovorafenib（Ojemda）还能穿透血脑屏障，为携带BRAF重排、V600E突变的儿童低级别胶质瘤提供了新的治疗选择。

除了从其他癌症类型中借鉴，近些年来，脑胶质瘤领域的研究者还找到了“专属”靶点——异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）。无论是在2级、3级胶质瘤，还是进展到后期的4级GBM中，几乎所有肿瘤都携带了IDH1、IDH2突变。2024年，IDH双重抑制剂vorasidenib获FDA批准上市（商品名：Voranigo），适用于携带IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的12岁及以上成人和儿童患者的手术后治疗。

临床数据显示，vorasidenib能让IDH1/2突变2级胶质瘤患者获得长达2年以上病情稳定、肿瘤逐渐缩小、不需要二次干预的高质量生活。

另外一些新兴疗法也开始在脑胶质瘤中崭露头角。由Telix Pharmaceuticals开发、靶向LAT-1的放射性同位素偶联药物TLX101（131I-iodofalan），今年上半年公布的2期试验结果中展现出积极信号。数据显示，复发性高级别胶质瘤患者自接受TLX101治疗起的中位总生存期达到12.4个月，自确诊起为32.2个月。相比过往研究中仅接受外放射治疗（EBRT）的生存数据（9.9个月），这一疗法将复发性高级别胶质瘤患者的生存期提高了两倍多。

总的看来，过去20多年中，美国FDA批准了至少8款脑胶质瘤相关疗法，其中大部分都是靶向药物。作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴能为其中多款一些疗法赋能、助力这些创新疗法的问世，造福病患。

前沿进展中的新机制靶点、新疗法

近些年来，针对肿瘤代谢的研究也在为治疗脑胶质瘤提供新线索，例如过去有研究提示三羧酸（TCA）循环在胶质瘤中保持活跃，并可由葡萄糖或乙酸为肿瘤生长供能。今年9月，密歇根大学的科学家在《自然》杂志发表的研究则提供了一些全新信息。他们发现在正常皮层中，葡萄糖碳被广泛用于TCA循环和神经递质合成，而胶质瘤则把葡萄糖碳重新分配给核苷酸与辅酶的合成，以满足快速增殖与侵袭所需的DNA合成过程。

为了弥补神经递质等生物合成过程所需的营养空缺，胶质瘤会选择提升对氨基酸的摄取，尤其是丝氨酸成为了它们的“最爱”。研究者在GBM小鼠中发现，限制饮食中的丝氨酸能够延缓肿瘤的生长，并增加标准治疗的效果。

今年6月，斯坦福大学的研究团队在《细胞》杂志发表的论文，重点关注了弥漫性中线胶质瘤（DMG）这一类型。他们发现，胆碱能神经元通过释放乙酰胆碱激活DMG细胞的毒蕈碱受体，促进其增殖和迁移。而DMG细胞反过来增强胆碱能神经元的活性，加速恶性循环。这一发现为DMG治疗提供了新的治疗靶点，例如使用现有药物如毒蕈碱受体拮抗剂可能对DMG患者有益。

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此外，今年8月，美国哈佛医学院与博德研究所的联合团队在《自然》杂志发表的研究指出，GBM的肿瘤微环境中存在特殊的细胞相互作用，并驱动癌细胞免疫逃逸和肿瘤进展。其中，ANXA1与甲酰肽受体（FPR）之间的结合会抑制星形胶质细胞的活化，并限制GBM细胞坏死性凋亡。而破坏两者间的互作或许能有效阻止胶质瘤的发生与发展。

在胶质瘤领域，科学探索的脚步从未停歇。从手术、放化疗到近年来的多种新兴疗法，每一步进展都承载着为全球脑胶质瘤患者带来新生的希望。随着基础研究的深入、新技术的迭代升级，以及产业界的合力，战胜“致命脑癌”是可期的。

作为创新的赋能者，成立25年来，药明康德很高兴能始终致力于助力全球合作伙伴，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，支持全球合作伙伴从药物发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，加速各类创新疗法的问世，造福病患。

我们也期待未来更多突破性疗法从实验室走向临床，为患者带来更多生的希望。

参考资料：

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