eBiomedicine丨杜峻峰团队及合作者揭示成熟三级淋巴结构是直肠癌抗肿瘤体液免疫的核心枢纽

在肿瘤免疫治疗领域，除了T细胞主导的细胞免疫，由B细胞和抗体介导的体液免疫也日益受到重视【1】。三级淋巴结构（TLS）作为肿瘤微环境中的“临时淋巴结”，是B细胞活化与抗体产生的关键场所【2】。然而，在局部进展期直肠癌（LARC）中，成熟TLS（mTLS）的功能定位及其在新辅助治疗（neoTx）干预下的动态变化，仍是领域内关注的重点。

近日，解放军总医院普通外科医学部杜峻峰课题组与北京协和医院吴斌团队合作，在eBiomedicine上发表题为Mature Tertiary Lymphoid Structures Support B Cell-Mediated Antitumour Immunity and Are Disrupted by Neoadjuvant Therapy in Rectal Cancer: A Multicentre, Retrospective Study的研究论文。该研究系统揭示了成熟三级淋巴结构（mTLS）通过增强B细胞及浆细胞介导的体液免疫，在LARC中发挥关键抗肿瘤作用，并阐述了新辅助治疗（neoTx）在重塑肿瘤免疫微环境过程中对mTLS的破坏作用。

研究团队首先通过多组学分析，对来自两个独立临床中心的161例的LARC患者样本进行了深入研究。他们利用H&E染色、免疫组化（IHC）和多重免疫荧光（mIF）技术，将TLS分为成熟型（mTLS）和非成熟型（iTLS）。研究发现，与iTLS相比，mTLS肿瘤呈现出显著的B细胞及浆细胞富集特征。批量RNA测序（bulk RNA-seq）分析显示，mTLS组中浆细胞、滤泡B细胞相关基因签名显著上调，而T细胞相关基因未见明显富集。功能富集分析进一步证实，mTLS与体液免疫应答和B细胞激活通路密切相关。

研究团队随后对10例患者肿瘤样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）及配对BCR测序（scBCR-seq）。结果发现，mTLS肿瘤中的浆细胞不仅比例更高，而且表现出更广泛的克隆多样性和更强的免疫球蛋白产生能力。特别是，能够产生IgG和IgA的浆细胞在mTLS中显著富集。mIF分析也在蛋白水平证实了mTLS肿瘤内IgG和IgA的表达水平更高。

在临床预后方面，研究证实mTLS的存在以及浆细胞标志物CD138的高表达，均与患者更长的总生存期（OS）显著相关。在公共数据库（TCGA-READ）中的验证也表明，高表达TLS形成关键因子CXCL13或浆细胞基因签名的患者，其预后同样更好。这提示mTLS及其支持的B细胞免疫是直肠癌的有利预后标志。

研究的另一重要发现关乎neoTx对TLS的影响。通过对125例接受新辅助治疗的患者进行分析，团队发现，与未经治疗组相比，新辅助治疗在显著增加CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞和CD45RO⁺记忆T细胞浸润的同时，却导致了mTLS比例的显著下降。这表明新辅助治疗主要激活了T细胞主导的细胞免疫，但同时可能破坏了支持体液免疫的mTLS结构。

尤为值得注意的是，在对新辅助治疗无应答的患者肿瘤中，尽管mTLS本身未见增多，但B细胞相关的基因签名和CD20⁺ B细胞的浸润密度却显著高于治疗应答者。这一发现提示，在新辅助治疗压力下，部分患者可能激活了不依赖于mTLS成熟结构的B细胞免疫应答，这或许是一种代偿机制，也可能与治疗抵抗有关，为未来针对这一患者亚群制定联合免疫治疗策略提供了新思路。

该研究系统阐述了mTLS在直肠癌肿瘤微环境中功能性抗肿瘤体液免疫的重要地位。同时，研究揭示了当前标准新辅助疗法对肿瘤免疫微环境复杂的重塑作用。这些发现不仅深化了对直肠癌免疫微环境的理解，也为未来开发旨在保护或利用B细胞免疫、特别是联合新辅助治疗的新型治疗策略提供了重要的理论依据和潜在的生物标志物。

解放军总医院普通外科医学部杜峻峰、北京协和医院吴斌及解放军总医院普通外科医学部陈纲为本文共同通讯作者。解放军总医院普通外科医学部田娜博士研究生、北京协和医院王乾宇博士研究生、解放军总医院普通外科医学部吕远博士研究生为本文第一作者。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00474-8/fulltext

制版人：十一

参考文献

1.Laumont CM, Nelson BH. B cells in the tumor microenvironment: Multi-faceted organizers, regulators, and effectors of anti-tumor immunity.Cancer Cell. 2023;41(3):466-89.

2.Teillaud J-L, Houel A, Panouillot M, Riffard C, Dieu-Nosjean M-C. Tertiary lymphoid structures in anticancer immunity.Nat Rev Cancer.2024;24(9):629-46.

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