Dev Cell | 这种维生素可以抗癌!揭示其抗肿瘤效应及关键机制

肿瘤浸润淋巴细胞通常功能失调,但通过不清楚的机制表现出干细胞样行为。

2025年11月27日,清华大学江鹏团队在Developmental Cell在线发表题为“Vitamin B6 preserves the stemness-like phenotypes and antitumor ability of CD8+T cells”的研究论文,该研究发现给予维生素B6或其活性形式磷酸吡哆醛(PLP),赋予小鼠和人类CD8+T细胞改善的持久性、干细胞样表型和肿瘤清除能力。该研究通过吡哆醛激酶(PDXK)杂合性降低PLP导致肿瘤中T细胞干细胞样特性降低和衰竭表型增加。

从机理上讲,PLP通过直接结合并抑制p70S6激酶(p70S6K)来保护T细胞功能。通过限制p70S6K介导的BTB结构域和CNC同源物2 (BACH2)磷酸化,PLP增加BACH2的核保留和功能激活,促进stemness基因表达,同时抑制衰竭基因表达。在临床前肿瘤模型中,PLP治疗提高了抗程序性死亡受体1 (PD-1)抗体治疗的疗效。因此,该研究揭示了保存T细胞功能干细胞样表型以驱动抗肿瘤免疫获得的途径,突出了维生素B6/PLP增强的T细胞功能策略在癌症免疫治疗中的临床潜力。

T淋巴细胞是宿主防御细菌或病毒感染以及恶性肿瘤的适应性免疫的主要成分。然而,在慢性感染或癌症期间,许多细胞毒性T细胞分化为功能障碍、衰竭状态,其特征为效应子功能丧失、增殖潜能和抑制性受体高表达。有趣的是,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)通常在生长的肿瘤细胞旁处于静止状态。然而,在一些患者中,T细胞具有干细胞样特性,并保留增殖、持续存在和介导肿瘤转移破坏的能力。这些干细胞样T细胞受几种转录因子(TF)的不同控制,使其具有独特的转录和表观遗传特征。尽管这些细胞的功能不像高度分化的淋巴细胞,但它们在针对慢性感染和癌症的各种免疫疗法的功效中发挥作用。然而,在慢性抗原刺激过程中,CD8+ T细胞的分化和保持干细胞样状态的机制仍不清楚。

机理模式图(图源自Developmental Cell)

T细胞向记忆和效应状态的分化主要受主要通过T细胞受体(TCR)接收的信号强度控制,但也受代谢程序和相关表观遗传变化的控制。21–24在这项研究中,研究人员报告了维生素B6或其活性形式PLP驱动CD8+ T细胞依赖性肿瘤清除。使用多种小鼠肿瘤模型,阐明了PLP如何保持肿瘤浸润性CD8+ T细胞的干细胞样特征。总之,该研究阐明了维生素B6在抑制肿瘤中的作用,并为其如何增强肿瘤浸润性T细胞的活性提供了证据。这些发现将维生素B6确定为增强免疫疗法功效的有希望的靶标。

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(25)00691-4