脂质沉积如何“助力”结直肠癌肝转移？李建明团队报道YTHDF3介导的m6A修饰PPARα扮演关键桥梁角色

结直肠癌肝转移（CRLM）是导致结直肠癌（CRC）患者死亡的关键因素，大约半数患者在疾病进展过程中会出现肝转移的情况。作为人体的“代谢中枢”，肝脏独特的脂质代谢环境与肿瘤转移之间的关联日益受到重视。临床研究表明，非酒精性脂肪肝病和肝脂肪变性是结直肠癌肝转移的独立风险因素，这提示异常的脂质积累可能为癌细胞的“殖民”提供了有利条件。然而，脂质代谢异常如何具体促进结直肠癌肝转移的分子机制尚需深入探究。另一方面，表观转录组学的核心修饰——m6A修饰，已被证实对肿瘤代谢重编程具有重要作用。其中，m6A“阅读器”YTHDF3在肿瘤进展中发挥的作用已有报道，但其在结直肠癌肝转移过程中，特别是与脂质代谢的交互作用中所扮演的角色，依然是一个待解之谜。

近日，中山大学孙逸仙纪念医院/南昌大学第一附属医院李建明教授团队在Protein & Cell期刊上发表了一篇题为“Lipid Deposition Promotes YTHDF3-Mediated m6A Modification of PPARα to Facilitate Liver Metastasis of Colorectal Cancer”的研究论文。该研究首次揭示了肝脏中异常脂质沉积通过诱导YTHDF3蛋白的液-液相分离（LLPS）及m6A修饰，并降解关键代谢调控因子PPARα，进而抑制β-羟基丁酰化，最终驱动结直肠癌肝转移。此项研究不仅深入解析了脂质代谢重编程在CRLM中的核心作用，还发现了LLPS和新型蛋白质修饰（β-羟基丁酰化）在其中扮演的关键角色，为结直肠癌肝转移的防治提供了新的潜在靶点和策略。

研究团队首先对临床样本（包括正常肠黏膜、原发结直肠癌组织及同时手术切除的肝转移灶）进行了整合转录组学和脂质组学分析。结果显示，在肝转移灶中，脂质合成相关基因显著上调，而脂质分解基因普遍下调。更为重要的是，脂质组学分析发现甘油酯、胆固醇酯和甘油磷脂等脂质代谢物在肝转移灶中大量积聚。这些积累的脂质在细胞内形成脂滴，充当了肿瘤细胞的“能量仓库”和“建筑材料”。接下来，作者通过使用油酸或棕榈酸在体外诱导脂质沉积，发现结直肠癌细胞的增殖和侵袭能力显著增强。在动物模型实验中，高脂饮食喂养的小鼠，其肿瘤生长及肝转移的发生也明显加剧。相反，采用脂质积累抑制剂或实施“限时进食”的饮食干预措施，则能有效抑制肿瘤的进展和转移。这些研究结果共同表明，过量的脂质沉积是推动结直肠癌肝转移的关键因素。

在众多m6A调控因子中，研究团队通过深入分析发现，YTHDF3是唯一在结直肠癌原发灶和肝转移灶中均持续高表达的基因。临床数据进一步揭示，YTHDF3蛋白的高表达与患者的不良预后密切相关。机制探究表明，脂质沉积（如油酸、棕榈酸处理）能够上调YTHDF3的表达，而抑制脂质合成则显著降低其表达水平。在动物模型实验中，高脂饮食同样引发了YTHDF3蛋白水平的显著升高。那么，YTHDF3是否具有功能上的必要性？答案是肯定的。在AOM/DSS诱导的结直肠癌模型中，Ythdf3基因敲除（Ythdf3-/-）的小鼠肠癌发生和发展均受到显著抑制。在细胞层面，敲低YTHDF3表达不仅削弱了癌细胞的增殖和侵袭能力，还能逆转脂质沉积所引起的促转移效应。这些研究结果确立了YTHDF3在脂质驱动CRLM过程中的核心作用。

接下来，研究团队通过MeRIP-seq结合转录组测序发现，脂质代谢的关键调控分子——过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是YTHDF3的重要靶标。PPARα作为细胞脂脂肪酸β氧化的核心调控因子，犹如细胞内的“脂质燃烧炉”。研究揭示，YTHDF3能够特异性结合在PPARα mRNA的3’UTR区域的m6A位点，并促进其mRNA的降解，从而“关闭”这一“燃烧炉”。当PPARα水平下降时，脂肪酸β氧化过程受阻，导致脂质进一步堆积，形成恶性循环。更为关键的是，回复实验证实，PPARα的过表达能够逆转由YTHDF3过表达所引发的促癌效应。这表明，YTHDF3-PPARα轴是驱动CRLM的关键通路。

在深入探究机制的过程中，研究团队揭示了一种精巧的“双保险”机制：在转录层面，脂质沉积通过增强STAT3与YAP的相互作用，激活YTHDF3的转录，实现“开源”效应；而在翻译后层面，脂质沉积显著促进了YTHDF3蛋白与脂滴的共定位，诱导YTHDF3发生液-液相分离（LLPS），形成m6A修饰的“反应腔室”，进而促进PPARα mRNA的降解，导致其下游产物β-羟基丁酸减少。这一过程降低了YTHDF3蛋白的β-羟基丁酰化修饰，从而增强了YTHDF3蛋白的稳定性，使其在癌细胞中“扎根立足”，持续发挥恶性调控作用。

综上所述，该研究生动地诠释了“肝脏转移灶肿瘤微环境重塑肿瘤细胞命运”这一理念。此项研究不仅揭示了脂质沉积促进CRLM的深层机制，更提供了潜在的临床应用前景：YTHDF3有望成为预测转移和预后的新型生物标志物；此外，通过直接靶向YTHDF3，或借助药物（如PPARα激动剂）及生活方式干预（如限时进食）来提升β-羟基丁酸水平，均可能打破上述恶性循环，为结直肠癌肝转移的防治提供新的潜在靶点和策略。

中山大学孙逸仙纪念医院/南昌大学第一附属医院的李建明教授为本研究的通讯作者，中山大学孙逸仙纪念医院的倪雯副研究员、徐媛媛博士、张梦柔博士、李聿清博士以及黄飘医生为该论文的共同第一作者。

https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwaf092/8315008?login

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