《Cell》生病就“社恐”？MIT团队揭示IL-1R1阳性中缝背核神经元驱动社交回避机制

患病动物表现出的行为改变不仅限于生理症状（如食欲减退和活动减少），还包括社交互动的减少。尽管疾病期间的社交隔离被认为具有阻止疾病传播的进化优势，但其背后的分子与神经机制仍不清楚。

基于此，2025年11月26日，美国麻省理工学院Gloria B. Choi研究团队在Cell杂志发表了“IL-1R1-positive dorsal raphe neurons drive self-imposed social withdrawal in sickness”揭示了表达IL-1R1的中缝背核神经元驱动疾病状态下的自主性社交退缩。

细胞因子已被证实可在炎症期间作为神经调质影响大脑功能。通过行为筛选，作者发现细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）在疾病状态下促进社交退缩中具有独特作用。IL-1β直接调控中缝背核（DRN）中表达IL-1受体1（IL-1R1）神经元（即IL-1R1DRN神经元）的活性。激活这些神经元足以引发社交退缩行为，而抑制其活性或在全身性炎症期间遗传性敲除IL-1R1，则可逆转动物自发性的社交隔离。作者的研究揭示了一种主动驱动患病动物社交脱离的神经机制，突显了IL-1R1DRN神经元在介导此类行为适应中的关键作用。

图一 中枢给予IL-1β（而非IL-1α）可诱导社交退缩

当身体遭遇感染（比如注射细菌成分LPS），动物会变得不爱社交这是“生病行为”的一部分。为了找出大脑中到底哪种免疫信号分子导致了这种变化，研究人员向小鼠脑内逐一注射了21种常见的细胞因子。

结果发现：只有IL-1β能完全模拟感染时的行为：小鼠不仅活动减少，还明显避开同类，宁愿待在无生命物体旁边。其他细胞因子（包括和IL-1β很像的IL-1α）即使让小鼠变懒，也不会影响它们对社交的兴趣。

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进一步实验表明：这种社交回避不是因为害怕（哪怕对方是温顺的小幼鼠也躲）；也不是因为疼痛（痛觉没变）；雄性和雌性都会出现，说明与性别无关；

即使把IL-1α剂量加到很高，也无法复制这一效果。

因此，IL-1β在大脑中特异性地触发了“不想社交”的状态，这是一种独立于运动能力下降的、精准的免疫-脑行为调控机制。

图二 IL-1R1在大脑中的表达模式

为了找出大脑中哪些区域负责IL-1β引起的“不想社交”行为，研究人员先探究了其受体IL-1R1在全脑的分布。结果发现，IL-1R1主要集中在海马和几个中缝核团，尤其是中缝背核。

为了更清楚地看到表达IL-1R1的神经元，团队培育了一种新型小鼠（IL-1R1-Cre）让这些细胞同时发出荧光信号。验证显示，荧光标记能准确反映IL-1R1的真实表达位置。

进一步分析中缝背核发现：超过90%的IL-1R1阳性神经元是血清素能神经元（即释放“快乐/情绪调节”神经递质5-HT的细胞）；几乎不与其他类型（如多巴胺或GABA神经元）重叠；其中约一半还表达VGLUT3（一种与谷氨酸释放相关的蛋白），主要集中在中缝背核腹内侧区域。

简单说：IL-1β很可能是通过作用于中缝背核中的一类特定血清素神经元引发社交退缩的。这为理解“生病时不想见人”的脑机制提供了关键线索。

图三 激活中缝背核中表达IL-1R1的神经元足以诱导社交退缩，其效果与IL-1β的作用相似

为评估中缝背核中表达IL-1R1的神经元是否在功能上介导社交退缩行为，作者采用交叉遗传策略在不依赖IL-1β的情况下选择性激活这些神经元。

将IL-1R1-Cre小鼠、血清素能神经元特异性Sert-Flp小鼠以及一种双重组酶依赖型小鼠进行杂交构建了三转基因小鼠。该策略使hM3D(Gq)特异性地在中缝背核中表达IL-1R1的血清素能神经元中表达。hM3D(Gq)-mCherry信号在中缝背核中被检测到，但在同样高表达IL-1R1的海马中则明显缺失。

研究人员通过化学遗传技术特异性激活中缝背核中表达IL-1R1的神经元（这些主要是血清素神经元），结果小鼠明显变得“不爱社交”在社交区停留的时间和比例都显著减少，同时还活动变少。这一现象在雄性和雌性小鼠中都能重现。

这说明：只需激活这一小群特定神经元，就足以模拟IL-1β引起的“生病不想见人”的行为，进一步证明中缝背核的IL-1R1神经元是调控社交退缩的关键脑细胞。

图四 中缝背核神经元中IL-1R1的表达对于IL-1β和LPS诱导的社交退缩反应至关重要

为直接检验中缝背核神经元中IL-1R1的表达是否介导社交退缩，作者通过将IL1r1flox/flox小鼠与Sert-Cre小鼠杂交在中缝背核神经元中条件性敲除IL-1R1，并观察IL-1β给药后的行为变化。

正常情况下，这些敲除小鼠行为完全正常，爱动也爱社交；

但当注射IL-1β或LPS（模拟感染），对照小鼠立刻躲开同类，而敲除小鼠依然愿意社交，说明它们对“生病不想见人”的反应消失了。

有趣的是，敲除小鼠在注射IL-1β后照样活动减少（还是“没精神”），但社交意愿不受影响。这说明：“不想社交”不是因为身体虚弱，而是大脑里特定神经元接收到IL-1β信号后主动发出的指令。

进一步实验还发现，无论是直接敲除IL-1β还是用LPS引发全身炎症，只要中缝背核的IL-1R1被敲掉，小鼠就不会社交退缩。

图五 全文摘要图

总结

动物在进化过程中发展出多种策略来应对病原体，通过调动免疫系统和神经系统共同产生适应性行为反应。免疫激活会改变情绪和行为，在感染、疾病及康复期间提供保护性益处。尽管越来越多的证据表明，大脑能够感知免疫信号并据此调节行为，但这些相互作用背后的精确神经元机制和环路基础仍大多未被阐明。作者对IL-1β的研究进一步拓展了现有认知，即细胞因子可在与行为相关的神经环路中充当神经调质，协调炎症状态下的适应性反应。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.040

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