胰岛素无创透皮给药，糖尿病患者不用打针了？

来源：浙江大学、中国科学报

糖尿病是最常见的代谢疾病之一。在全球5亿多糖尿病患者中，皮下注射胰岛素是目前1型糖尿病与晚期2型糖尿病的标准治疗手段。他们终身或长期依赖每天1~4次的胰岛素注射，注射伴随疼痛，还面临低血糖等风险，影响患者生活质量。

近日，浙江大学牵头在《自然》发表最新研究成果，提出了一种颠覆性解决方案：一种名为OP的皮肤渗透性高分子材料，能像“快递员”一样，携带胰岛素“包裹”顺利穿过人体皮肤的致密屏障，实现无创透皮给药。实验显示，其胰岛素键合物在动物模型中的降糖效果，与皮下注射方式相当。

图片来源：浙江大学

在前期研究中，论文共同通讯作者、浙江大学教授申有青团队发现了一种两性离子聚合物OP，它在肿瘤组织中具有良好的渗透性，能够高效递送抗肿瘤药物。此时，他们猜测，“OP是否也能高效渗透皮肤组织呢？”随后的实验证实了这一猜测，打破了“大分子无法透过皮肤屏障”的常规认知。团队随即联合起周如鸿、陈荣军团队，展开系统研究，深入分析OP透过皮肤的具体路径和机制，进一步探索它在透皮给药领域的应用可能。

研究显示，OP材料巧妙地利用了皮肤从表到里的天然pH梯度。OP含有的三级胺氧化物基团，在皮肤表面（皮脂膜及角质层表层）pH≈5的弱酸性条件下发生质子化，带上正电。通过静电相互作用，OP与角质层细胞间隙带负电的脂肪酸紧密结合，形成局部高浓度药物储库，为后续渗透提供了浓度梯度。

随着渗透深度增加，角质层内侧至活性表皮层的pH升至中性，OP发生去质子化，转变为电中性且非常亲水的聚两性离子。此时，它不再与角质层脂质发生静电相互作用，得以快速扩散通过角质层细胞间隙，实现高效渗透。

OP-I在皮肤角质层扩散的分子动力学模拟

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“我们通过分子动力学模拟与结合自由能计算，从原子层面阐明了这一‘适配皮肤生理pH梯度的智能递药机制’。”周如鸿介绍。

团队将OP与胰岛素化学偶联，构建出键合物OP-I。进入活性表皮层及真皮层后，OP-I沿细胞膜表面发生跳跃式移动，有效避开了细胞内酶的降解。这种“跳跃递送”透过深层皮肤后，最终经真皮层淋巴管进入体循环，实现了胰岛素的全身递送。这就像让OP这个可以灵活变形的“快递员”，带着胰岛素“包裹”，钻过皮肤“城墙”，将其递送至血液中。

OP-I经皮给药后的降糖效果

图片来源：浙江大学

为系统验证该透皮给药技术的有效性与安全性，研究团队在两种糖尿病模型动物中开展评估。在糖尿病动物模型中，这种新型透皮胰岛素键合物展现出与皮下注射相当的降糖效果，起效迅速且作用持续时间更长，还显著降低了低血糖风险。更令人振奋的是，该技术对皮肤无损伤、无刺激，具备极高的安全性。

另外，这项突破的意义远不止于胰岛素递送。研究团队已成功将该技术拓展至利拉鲁肽、司美格鲁肽、治疗性蛋白、单克隆抗体及siRNA等多种生物大分子的递送，为整个生物大分子透皮给药领域开辟了新天地。

目前，该技术已完成企业转让并推进临床转化。未来，糖尿病患者或许只需简单涂抹药膏就能控制血糖，长期注射的痛苦将成为历史。这项创新成果不仅有望重构生物大分子给药体系，更为需要长期注射的慢性疾病患者提供了全新的治疗选择。