Sci Adv：为何明知道没用，却还是停不下来？科学家揭示纹状小体伏隔核-下丘脑-缰核环路驱动强迫行为机制

强迫行为比如反复洗手、不停检查，看似是控制不住，但背后其实是大脑特定回路出了问题。过去人们认为伏隔核（大脑的“奖赏中心”）只负责驱动愉悦和动机，但新研究发现，它还有一个暗面。

基于此，2025年11月21日，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院神经科学系Konstantinos Meletis研究团队在《Science Advances》杂志发表了“A striosomal accumbens pathway drives stereotyped behavior through an aversive Esr1+hypothalamic-habenula circuit”揭示了一条源自纹状小体的伏隔核通路通过一个厌恶性的Esr1+下丘脑-缰核环路驱动刻板行为。

研究人员鉴定出伏隔核（ACB）中一类源自纹状小体的Tac1⁺/Tshz1⁺/Oprm1⁺神经元，它们特异性投射到下丘脑外侧区（LHA）中表达雌激素受体α（Esr1⁺）的神经元，而这些LHA神经元又进一步投射至外侧缰核（LHb），构成一条ACB→LHA→LHb的三级通路。通过交叉遗传和光遗传技术精准激活该通路中的特定节点可诱导小鼠产生强烈的负性情绪状态并表现出高度刻板、类似强迫的行为。这种行为不依赖奖赏，可在不同情境中泛化，甚至压倒对食物或社交等自然奖赏的动机。无论是激活D1⁺ ACB→LHA投射还是抑制接收ACB输入的LHA→LHb神经元，均能引发类似效应。研究揭示，这条靶向厌恶相关环路的Tac1⁺伏隔核通路是驱动强迫样行为、抑制目标导向行动的关键神经机制。

图一 Esr1+ LHA–LHb通路的单突触输入表征

作者首先采用一种策略利用基因改造的狂犬病毒进行全脑输入追踪，以绘制特异性投射至LHb且表达Esr1的LHA神经元亚型（即Esr1+ LHA–LHb神经元）的细胞类型特异性单突触输入图谱。

为解析哪些脑区向LHA中表达雌激素受体α（Esr1⁺）并投射至外侧缰核（LHb）的神经元提供输入，作者在Esr1-Cre小鼠的LHA中注射了依赖Cre的AAV病毒（表达TVA和狂犬糖蛋白），随后在LHb注射EnvA包被、携带GFP的狂犬病毒实现对单突触上游输入的全脑标记。

结果显示，局部下丘脑贡献最多输入，而长距离输入主要来自大脑核团，其中ACB占比最高，其次为纹状体样杏仁核等区域。

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为进一步鉴定这些输入神经元的分子身份，作者使用携带核定位GFP的狂犬病毒标记输入细胞并通过单核RNA测序分析。数据表明，输入神经元主要分为三类，最大一类为Ppp1r1b⁺纹状体投射神经元。在ACB中，这些神经元高表达Tac1、Tshz1和Oprm1（μ阿片受体基因），呈现典型的纹状小体特征，空间分布上与MOR富集区高度重合。

原位杂交进一步证实，约85%的GFP阳性ACB输入神经元属于D1型（以Tac1为标志），而非D2型（A2A阳性）。

综合狂犬病毒追踪、snRNA-seq和分子表型分析，研究明确：Esr1⁺ LHA–LHb神经元主要接收来自伏隔核中Tac1⁺/Tshz1⁺/Oprm1⁺纹状小体型神经元的直接输入，揭示了一条结构清晰、分子特异的厌恶相关神经通路。

图二 一种细胞类型特异性ACB–LHA–LHb环路的神经解剖学图谱绘制

为了直观观察ACB中D1⁺或Oprm1⁺神经元的轴突末梢在下丘脑的分布，作者在D1-Cre或Oprm1-Cre小鼠的ACB中注射了Cre依赖的AAV病毒，同时表达红色荧光蛋白和突触标记物SYP-GFP。结果显示，这两类ACB神经元的轴突末梢都密集投射到LHA，且位置与已知的Esr1⁺ LHA–LHb神经元所在区域高度吻合。

为进一步确认哪些LHA神经元既接收ACB输入又投射到LHb，作者开发了一种“交集输入-输出”标记策略：通过在ACB注射顺行跨突触AAV1-Cre，标记ACB的直接下游靶点；同时在LHb注射逆行Cre依赖性病毒，标记所有投射到LHb的神经元。

只有同时满足“接收ACB输入”和“投射到LHb”两个条件的LHA神经元才会被特异性标记。结果发现，这些双重标记的神经元集中在LHA特定区域，且绝大多数表达Esr1。

接着，为追踪这些神经元在LHb中的投射模式，作者采用另一种策略：在ACB注射AAV1-Flpo（跨突触传递Flp重组酶）并在Esr1-Cre小鼠的LHA共注射Cre/Flp双依赖的ChR2-YFP病毒，从而只在“接收ACB输入的Esr1⁺ LHA神经元”中表达荧光蛋白。成像显示，它们的轴突在LHb内有序地靶向中间区域，形成离散的投射域。

综上，作者通过多种交叉遗传图谱技术，精准定位并验证了ACB → Esr1⁺ LHA → LHb这一通路的解剖连接，并揭示其在LHA中的空间组织和在LHb中的特异性靶向，为理解该环路如何介导强迫样行为提供了结构基础。

图三 D1+ ACB–LHA通路驱动一种类似强迫性的挖掘行为状态

作者在发现反复激活ACB-LHA通路可以导致小鼠产生负性情绪反应后，进一步研究了这种激活如何具体影响小鼠的探索或运动行为。

首先，通过高架十字迷宫和旷场实验，他们发现激活ACB-LHA通路引起的负面情绪并不伴随焦虑水平的上升。为了更细致地观察行为变化，研究人员在旷场环境中自动追踪并分析小鼠的动作并使用无监督的概率深度学习模型（VAME）对行为模式进行分类。

研究结果显示，反复光遗传学激活D1+ ACB-LHA神经末梢显著增加了小鼠的运动速度，并促使它们表现出更多探索性的动作，比如站立和快速转向等。然而，当在富含环境刺激的笼盒中（铺有天然垫料和提供食物）激活该通路时，小鼠却展示了明显的挖掘行为，减少了站立的行为，这在雄性和雌性小鼠中都得到了验证。

为进一步理解这种现象，实验在一个鼓励探索和挖掘行为的高垫料环境中重复进行，结果小鼠在整个光遗传激活期间持续展示出强烈的挖掘行为。为了判断这种行为是目标导向还是类似强迫性的，作者设计了一种改进的位置偏好实验：两个隔间都有垫料，但只有一个隔间含有玻璃珠。研究表明，激活D1+ ACB-LHA神经末梢显著增加了挖掘行为，但这一增加与玻璃珠的存在与否无关；埋珠的数量及停留时间均未受到影响。

综上所述，研究揭示了激活特定的D1+ ACB-LHA通路会引发一种持续且类似强迫性的挖掘或搜寻行为，而这些行为并不是针对特定物体的目标导向活动。

图四 D1+ACB–LHA–LHb通路驱动与情境无关的类似强迫性的搜寻行为

研究人员发现，激活D1⁺ ACB→LHA通路会引发持续、类似强迫性的挖掘行为，于是进一步检验其下游LHA–LHb是否介导这一效应。

他们采用一种“交集输入-输出”策略，特异性地用光遗传抑制接收ACB输入的LHA–LHb神经元。结果发现，在富含环境刺激的条件下，这种抑制同样显著增加了挖掘行为，说明该行为并非由ACB单方面驱动，而是通过抑制LHA–LHb通路实现的。

为验证这种行为是否具有泛化性，作者测试了小鼠在无奖赏条件下的鼻触行为。无论是激活ACB–LHA通路，还是抑制其下游LHA–LHb神经元，都导致小鼠持续、重复地进行鼻触。这表明该环路驱动的是一种刻板、无目的的强迫样状态。

作者进一步通过渐进比率任务（需付出越来越多努力才能获得水奖赏）发现：正常小鼠的鼻触行为会随动机（口渴）和任务难度动态调整，而激活ACB–LHA后，小鼠的鼻触频率变得恒定不变，完全不受动机强弱或努力成本影响，凸显其行为的非适应性与刻板性。

最后，在全新环境的洞板实验中，两种操控同样引发了持续的戳探行为且不依赖食物或其他显著刺激。

综上，纹状小体型D1⁺ ACB神经元通过抑制LHA–LHb通路驱动一种泛化的、刻板的强迫样行为。这一皮层下机制能够“覆盖”正常的动机调控系统，使动物陷入重复、无目标的动作循环，为理解强迫症等精神疾病的神经基础提供了关键线索。

总结

本研究为理解灵活的目标导向行为向强迫性行为状态转变的神经环路机制提供了重要框架，对精神疾病中刻板行为与强迫症状的神经生物学基础具有重要意义。

文章来源

10.1126/sciadv.adx9450

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