从实验室到临床：合成生物学 + 生物材料，改写 CAR-T 抗癌格局

摘要：CAR-T 细胞免疫疗法是癌症治疗领域的革命性突破，在血液肿瘤中已展现出惊人疗效，但面对实体瘤却屡屡 “碰壁”—— 肿瘤微环境（TME）的物理屏障、免疫抑制、T 细胞耗竭等问题成了最大阻碍。如今， 合成生物学和生物材料两大领域的跨界合作， 正为 CAR-T “量身定制” 解决方案：前者从细胞内部改造，让 CAR-T 变 “聪明”；后者从外部提供支持，帮 CAR-T 突破肿瘤防线。本文将通俗解读这些前沿技术，看看科学家如何联手破解实体瘤治疗的难题。

一、CAR-T 的 “高光” 与 “困境”：血液瘤封神，实体瘤遇阻

过去十年，CAR-T 细胞免疫疗法 彻底改变了癌症治疗的游戏规则。简单来说，CAR-T 就是从患者体内提取 T 细胞，通过基因工程改造出能精准识别癌细胞的 “超级免疫细胞”，回输后精准击杀肿瘤。2017 年，首款靶向 CD19 的 CAR-T 疗法获 FDA 批准，如今已有 11 款产品上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病、弥漫大 B 细胞淋巴瘤等血液肿瘤，不少患者实现了临床治愈。

但在实体瘤面前，CAR-T 却 “水土不服”。核心问题出在肿瘤微环境（TME） —— 这个被癌细胞 “改造” 的 “恶劣战场”，藏着多重陷阱：

物理阻隔：实体瘤的细胞外基质（ECM）变硬、血管畸形，CAR-T 根本 “挤不进去”；

免疫抑制：微环境里充斥着 Treg 细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等 “帮凶”，还释放 TGF-β、IL-4 等抑制性细胞因子，让 CAR-T 失去活性；

细胞耗竭：长期暴露在肿瘤信号下，CAR-T 会进入 “躺平” 状态，失去杀伤和增殖能力；

脱靶毒性：CAR-T 可能攻击正常组织，引发严重副作用。

这些问题叠加，让 CAR-T 在实体瘤治疗中收效甚微。好在，合成生物学和生物材料的出现，为突破这一困境带来了曙光。

二、合成生物学：给 CAR-T 装 “智能系统”，从内部变强

如果把 CAR-T 比作抗癌 “士兵”，合成生物学就是给士兵升级 “装备” 和 “战术”，让它们能精准感知、应对肿瘤微环境的挑战。

1. 突破物理屏障：让 CAR-T “闯得进” 肿瘤

实体瘤的致密基质和异常血管是第一道拦路虎。科学家的解法很直接：

改造 CAR-T 表达趋化因子受体（如 CCL2、CCL19），让它们顺着肿瘤释放的趋化因子 “导航”，主动向肿瘤聚集；

让 CAR-T 分泌肝素酶，直接 “溶解” 肿瘤的细胞外基质，打通进入肿瘤的通道；

设计双靶点 CAR-T，同时攻击癌细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）—— 这类细胞是构建基质屏障的 “主力”，靶向它们能一举两得。

2. 适配恶劣环境：让 CAR-T “活得下来”

肿瘤微环境是 “缺氧、酸性、高氧化应激” 的极端环境，还满是抑制性信号。合成生物学让 CAR-T 学会 “见招拆招”：

缺氧响应 CAR-T：利用缺氧诱导因子（HIF）设计 “开关”，只有在肿瘤的低氧环境下才激活 CAR-T 的杀伤功能，既精准又避免脱靶；

酸性 pH 响应 CAR-T：改造 CAR 的识别域，只在肿瘤特有的酸性环境（pH≈6.7）中激活，像一把 “环境感应锁”；

抵抗氧化应激：敲除 Nrf2 基因，增强 CAR-T 在高 ROS（活性氧）环境下的存活能力；

逆转细胞耗竭：敲除 NR4A2、TOX 等导致 T 细胞耗竭的转录因子，或改造 PD-1、FAS 等抑制性受体，把 “抑制信号” 变成 “激活信号”，让 CAR-T 始终保持战斗力。

3. 精准打击 “帮凶”：清理免疫抑制 “障碍”

肿瘤微环境里的 TAMs、MDSCs 等免疫抑制细胞，是 CAR-T 的 “隐形敌人”。科学家设计 CAR-T 直接靶向这些细胞：比如针对 TAMs 表面的 F4/80 分子，或改造 NK 细胞表达 NKG2D 受体，清除 MDSCs，为 CAR-T 扫清战场。

图1：肿瘤微环境抑制 CAR-T 的机制及细胞/生物材料工程的解决方案

图2：CAR-T 结构及合成生物学改造策略

三、生物材料：给 CAR-T 搭 “外部支架”，突破递送与激活瓶颈

如果说合成生物学是 “内功修炼”，生物材料就是 “外功辅助”—— 解决 CAR-T 的递送、激活和留存问题，让改造后的 CAR-T 能精准抵达战场、持续发挥作用。

1. 智能递送系统：让 CAR-T “送得到” 肿瘤

传统静脉输注的 CAR-T，在实体瘤部位的浓度极低。生物材料打造了 “局部递送神器”：

水凝胶递送：将 CAR-T 和 IL-2、IL-15 等促增殖细胞因子封装进壳聚糖 - PEG、GelMA 等水凝胶，注射到肿瘤部位后缓慢释放，既避免 CAR-T 被快速清除，又能在局部形成 “激活微环境”；

水凝胶 + 纳米颗粒复合系统：比如 HPMC 水凝胶搭配 PEG-PLA 纳米颗粒，既能固定 CAR-T，又能持续释放细胞因子，让 CAR-T 在肿瘤部位扩增 100 倍以上；

植入式支架/微针贴片：用镍钛合金、PLGA 等材料制作支架或微针，直接贴在肿瘤切除后的部位，缓慢释放 CAR-T，防止肿瘤复发。

2. 人工抗原呈递细胞：让 CAR-T “激得活”

肿瘤微环境里缺乏能激活 CAR-T 的抗原呈递细胞（APCs），生物材料能模拟 APCs 的功能：

用 PLGA、白蛋白等制作纳米颗粒，表面修饰 CD3/CD28 激活抗体和 IL-2 细胞因子，像 “人工 APC” 一样激活 CAR-T；

给脂质纳米颗粒装上 iRGD 靶向肽，既能精准定位肿瘤，又能释放 PI3K 抑制剂等药物，改造肿瘤微环境，让 CAR-T “落地即作战”。

3. 无机纳米颗粒 + 光热疗法：给 CAR-T “加 buff”

氧化铁、金等无机纳米颗粒，不仅能通过磁控、光热效应引导 CAR-T 精准抵达肿瘤，还能通过光热治疗 “烫死” 部分癌细胞，同时松动肿瘤基质，帮 CAR-T 更好地渗透。比如金纳米颗粒结合近红外光照射，能让 CAR-T 的肿瘤浸润率提升至 20%，实现实体瘤的完全清除。

图 3：生物材料作为 CAR-T 递送系统和人工 APC

四、模拟肿瘤微环境：生物材料助力 CAR-T “战前测试”

要开发更有效的 CAR-T，需要先搞清楚肿瘤微环境的力学、生化特性如何影响 CAR-T 功能。生物材料搭建的 “体外模型” 成了关键：

2D/3D 凝胶模型：用 PDMS、胶原蛋白等制作不同刚度的凝胶，模拟肿瘤的 ECM 硬度，研究其对 T 细胞激活、耗竭的影响；

肿瘤类器官：从患者肿瘤组织中构建 3D 类器官，保留肿瘤的异质性和微环境特征，用于测试 CAR-T 的杀伤效果；

肿瘤芯片：结合微流控技术，模拟肿瘤的血管、压力、基质等环境，精准评估 CAR-T 的浸润、杀伤能力，为临床前测试提供更真实的场景。

图 4：生物材料构建的体外模型用于研究 CAR-T 功能

五、未来展望：合成生物学 + 生物材料，解锁 CAR-T 的实体瘤潜力

目前，这些技术大多还处于临床前研究阶段，距离大规模应用还有挑战：比如生物材料的规模化生产、批次稳定性，CAR-T 与生物材料联合使用的长期安全性，以及个性化治疗的成本问题。但不可否认的是，合成生物学和生物材料的 “双剑合璧”，正在改写 CAR-T 的命运 —— 从只能治疗血液瘤，到有望攻克实体瘤。

未来，科学家还设想 “个性化 CAR-T”：利用患者的肿瘤类器官，结合多组学分析，定制适配其肿瘤微环境的 CAR-T，再通过生物材料精准递送。这一模式不仅能提升疗效，还能最大程度降低副作用，让 CAR-T 真正成为攻克实体瘤的 “通用武器”。

结语

从 “改造细胞” 到 “优化递送”，从 “模拟环境” 到 “精准适配”，合成生物学和生物材料的跨界创新，正在为 CAR-T 疗法打开新的大门。虽然实体瘤治疗仍有诸多挑战，但每一次技术突破，都让我们离攻克癌症的目标更近一步。或许在不久的将来，CAR-T 不仅能治愈血液瘤，也能成为实体瘤患者的 “救命稻草”。