周文/程涛/陈河兵/徐开林合作最新Science子刊

多发性骨髓瘤（MM）的发生与发展是复杂的过程，其关键挑战在于理解MM起始细胞（MICs）的恶性转化机制及其驱动基因。

2025年11月19日，中南大学周文，中国医学科学院北京协和医学院程涛，军事医学科学院陈河兵和徐州医科大学徐开林共同通讯在ScienceTranslationalMedicine在线发表题为“Targeting the origins of multiple myeloma along hematopoietic stem cell lymphoid lineage differentiation”的研究论文。该研究通过单细胞测序及遗传示踪分析，在从造血干细胞至淋巴系分化的各发育阶段中识别了MM患者的异常分化阶段。作者发现染色体1q扩增（1qAmp）起源于特定的B细胞亚群，而染色体17p缺失则发生于浆细胞阶段。

1qAmp存在于CD24⁻FCRL5⁺ B细胞亚群中，并通过在体内外增强B细胞增殖和促进浆细胞分化，启动B细胞向恶性浆细胞的转化。FCRL5通过与IRF4/SPI1复合物相互作用，促进B细胞分化为恶性浆细胞。在复发或难治性MM（RRMM）患者中使用靶向FCRL5的CAR T细胞显示出良好的安全性与疗效。本研究系统鉴定了沿B细胞谱系发生的MM起始及恶性转化相关遗传事件，这些发现为通过靶向MICs及其驱动癌基因来制定RRMM患者的潜在治疗策略奠定了基础。

多发性骨髓瘤（MM）是一种常见于中老年人群的恶性血液肿瘤，其发病率位居血液系统恶性肿瘤的第二位。过去二十年间，随着蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等新型药物的引入，以及自体造血干细胞移植和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的广泛应用，大多数MM患者可获得疾病缓解，中位总生存期达5至7年。然而，MM仍是一种不可治愈的恶性肿瘤，多数患者会出现复发和疾病进展，最终导致难治性死亡。作者的研究揭示了骨髓微环境中染色体不稳定性相关基因失调及氨基酸代谢异常在诱导耐药性中的作用。尽管对MM进展已有广泛研究，但其起始阶段的驱动机制仍需深入探索。

MM被认为是一种源于骨髓浆细胞的恶性浆细胞疾病。现有的抗浆细胞疗法尚未能根治MM，这可能与MM起始细胞及其驱动基因的恶性转化有关。需要在细胞和分子层面针对MM恶性细胞起源开发新策略，以明确这些细胞的分化阶段与特征。

肿瘤发生是一个多基因、多步骤的过程。正常细胞经历遗传学打击后启动肿瘤发生。MM的发病机制涉及多种遗传学改变，包括浆细胞的原发性细胞遗传学异常，例如涉及14q染色体的易位、1号染色体长臂增益（1qAmp，主要扩增区域为1q21.1-1q32.2）以及17号染色体短臂缺失（17pDel，主要缺失区域为17p13，如TP53基因）。根据表面免疫表型分析，大多数MM起始细胞源于生发中心的B细胞（CD138⁻CD19⁺CD20⁺CD27⁺记忆B细胞）；而基于MM细胞、c-kit⁺造血干细胞和CD138⁺浆细胞的最新研究显示，小部分MM起始细胞起源于骨髓。

靶向FCRL5 CAR - T细胞治疗RRMM患者获得高安全性和有效性（图片源自ScienceTranslational Medicine）

浆细胞的发育历经造血干细胞、多淋巴样祖细胞、前B细胞、成熟B细胞、浆母细胞，最终分化为成熟浆细胞。浆细胞作为终末分化细胞，自我更新和增殖能力较低，在体外增殖缓慢，在体内成瘤能力有限。因此，探究MM起始细胞需追溯至浆细胞的更早发育阶段。单细胞技术的发展促进了MM起始细胞的筛选与鉴定，近期多项细胞分辨率研究已在多种肿瘤中鉴定出祖细胞亚群。本研究旨在捕获沿造血干细胞淋巴系分化途径（特别是B细胞谱系）中与MM起始相关的关键遗传学事件，为潜在治疗靶点的识别提供理论基础。

https://www.science.org/10.1126/scitranslmed.adu0114