疫苗前沿 | mRNA疫苗+溶瘤病毒异源接种克服肿瘤内免疫抑制

导 读 ：mRNA癌症治疗性疫苗在晚期癌症中诱导肿瘤缩小方面受到限制，因为它们无法克服肿瘤内的免疫抑制机制。为解决这一限制，mRNA疫苗联合其他免疫疗法是主要的发展趋势。

2025年5月，上海复诺健生物公司报道了一种mRNA疫苗+溶瘤病毒（OV）异源初免-加强免疫的方法。mRNA疫苗促进全身T细胞免疫，OV主要增强肿瘤微环境，二者联合治疗能够有效克服瘤内免疫抑制，协同促进肿瘤消退。研究人员在动物模型中验证了 mRNA 与OV联合对抗晚期 HPV 相关肿瘤的疗效。研究成果发表在Cell子刊Cell Reports。

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研究背景

mRNA 疫苗虽能激活系统性 T 细胞免疫，但由于无法突破肿瘤微环境的免疫抑制（如高表达 PD-L1、Treg 浸润、M2 巨噬细胞极化），因此单药治疗对实体瘤的疗效有限。

而溶瘤病毒（OV）能够直接杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，并重塑肿瘤微环境（如增加细胞毒性 T 细胞浸润、极化巨噬细胞为抗肿瘤表型）。但单独使用时系统性免疫激活不足。

二者联合可能实现“1+1＞2”的协同抗肿瘤效应。

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研究方法与结果

2.1 mRNA或溶瘤病毒单药的免疫特征

溶瘤病毒T22H07：将HSV-1病毒的毒力基因敲除，插入HPV E6/E7抗原编码基因，并引入信号肽促进抗原分泌，得到重组HSV-1病毒T22H07。

mRNA疫苗M22H04：利用mRNA编码HPV mE7-mE6 免疫原，并包封在LNP（ALC-0315LNP）中。

小鼠模型：C57BL/6 小鼠皮下接种 TC1 细胞（HPV16 + 肿瘤），肿瘤体积达 80-100 mm³ 时开始治疗。

OV单药：治疗后 1 周肿瘤开始快速缩小，35 天时小鼠存活为90%，10% 肿瘤完全消失。潜在机制为，病毒裂解肿瘤细胞释放 E7 抗原，诱导脾脏中 E7 特异性 CD8+ T 细胞显著增加。

mRNA单药：早期研究表明，M22H04能够抑制TC1 肿瘤生长（小鼠肿瘤模型）。然而，在肿瘤晚期，其抑制效果急剧减弱，产生了高水平的免疫抑制。

二者在免疫微环境方面的对比

三剂疫苗接种后收集脾细胞进行scRNA-seq 分析。结果显示，与 mRNA 处理的肿瘤相比，OV 处理组肿瘤中 T&NK 和 MP 细胞的增加更为明显。这强调了 OV 在增强免疫细胞浸润到肿瘤方面优于 mRNA。

二者在细胞免疫激活方面的对比

三剂疫苗接种后收集脾细胞，定量 E7 特异性 CD8 T 细胞。结果显示，mRNA疫苗组的 E7 特异性 CD8 T 细胞比例比溶瘤病毒组高 10 倍以上。此外，mRNA疫苗组 E7 和 E6 特异性 T 细胞免疫反应的激活水平也显著更高。结果表明，与瘤内溶瘤病毒疗法相比，肌肉注射注射mRNA 疫苗在建立外周抗原特异性 T 细胞库方面具有优势。

2.2 mRNA+溶瘤病毒异源接种的协同效应

上述实验数据表征了 mRNA 和 OV 单药疗法的优点和局限性，研究人员假设两种疗法联合可提高治疗实体瘤的治疗效果。因此，他们设计了mRNA初免+OV加强的免疫程序，同时设置单药作为对照组。

初免：第 4 天肌肉注射mRNA疫苗，引发 G1 小鼠以建立全身性 T 细胞免疫反应；

加强：第 9 天开始瘤内注射OV（3 次，间隔 2 天，引导 T 细胞入瘤）。

结果显示，mRNA单药组从启动治疗后 5 天开始显示缓慢的肿瘤进展，随后肿瘤抑制持续 10 天，随后肿瘤快速生长。相比之下，OV 治疗的假性肿瘤进展到第 15 天，然后快速缩小。第 35 天时，mRNA单药组和OV单药组小鼠存活率分别为50%、80%，完全缓解率为10% vs. 40%。

值得注意的是，mRNA 和 OV 联合治疗组表现出最慢的肿瘤进展和持久的肿瘤缩小，80% 的小鼠在第 20 天时完全缓解，第 35 天仍维持疗效。

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结语

总体而言，初次免疫使用mRNA疫苗，建立了抗原特异性 T 细胞库。随后加强免疫中使用瘤内OV，以增强免疫细胞浸润到肿瘤中，OV 通过在肿瘤内诱导先天性和适应性免疫反应，有效地优化了免疫抑制性肿瘤微环境。而相反的给药顺序会导致疗效降低。

参考文献

[1] Zhang K, Zuo D, Wang Z, Ding J, Xu J, Liu Y, Zhong Y, Jia W. Heterologous prime-boost with an mRNA vaccine and an oncolytic virus enhances tumor regression through overcoming intratumoral immune suppression. Cell Rep. 2025 May 22;44(6):115745. doi: 10.1016/j.celrep.2025.115745.

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撰写| RNA星球

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice