Nat Commun | NUP98-HOXA9致癌融合蛋白在相分离过程中的多尺度构象转变

许多转录因子通过液-液相分离（liquid–liquid phase separation,LLPS） 形成具有转录调控功能的生物分子凝聚体（biomolecular condensates）。这类凝聚体的形成通常由蛋白质的内在无序区域（intrinsically disordered regions,IDRs） 介导。尽管相分离在多种细胞过程中发挥关键作用，但IDRs在相变过程中发生的构象变化仍缺乏系统研究。由于其结构的高度动态性与异质性，解析IDRs在相分离过程中的构象状态面临显著技术挑战。

2025年11月18日，Nature Communications 在线发表了德国美因茨大学Edward A. Lemke课题组的研究论文，题为

Differential conformational expansion of NUP98-HOXA9 oncoprotein from nanosized assemblies to

macrophases

NHA9是由染色体易位产生的致癌融合蛋白，与某些急性髓系白血病（AML） 的发生密切相关。该蛋白的N端来源于NUP98，为内在无序区域；C端则为HOXA9同源域，负责DNA结合。近年研究表明，NHA9可在细胞核内通过相分离形成转录凝聚体，进而改变染色质结构与基因表达模式。

为解析NHA9 IDR在单体及纳米团簇状态下的构象，研究团队采用单分子荧光能量共振转移（smFRET） 技术。结果显示，随着蛋白浓度升高，NHA9可自组装形成纳米尺度的团簇，且其IDR随团簇尺寸增大逐渐由紧缩状态转为伸展构象。进一步通过粗粒化分子动力学模拟发现，这些纳米团簇具有类似胶束的结构特征：疏水的N端IDR聚集于团簇内部，而亲水的DNA结合结构域（HOXA9）则分布于表面。

为探究生理环境下转录凝聚体中的构象状态，研究人员利用基因密码子扩展技术对细胞内NHA9凝聚体进行位点特异性标记，并运用荧光寿命成像显微镜（FLIM） 分析其构象特征。结果表明，在细胞内形成的转录凝聚体中，NHA9的IDR进一步伸展，呈现出比纳米团簇更开放的构象。进一步比较发现，细胞内凝聚体与体外重构的NHA9凝聚体在构象特征上高度一致。

IDRs通常被认为是驱动相分离形成凝聚体的关键结构单元。NHA9在从单体到纳米团簇、再到宏观凝聚体的转变过程中，其IDR逐渐伸展，暗示其相互作用模式由以分子内相互作用为主逐渐转向以分子间相互作用为主。这一构象变化的揭示，为深入理解生物分子凝聚体的形成机制与调控功能提供了重要的分子层面见解。

该研究由德国美因茨大学博士后研究员阮浩博士为第一作者，Rodrigo F. Dillenburg（马克斯·普朗克高分子研究所）为共同第一作者；Edward A. Lemke教授（美因茨大学生物化学系）与Martin Girard博士（马克斯·普朗克高分子研究所）为共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-66327-1

制版人： 十一

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