药王太浪摔了一跤

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2025年药王是谁？从2025年前三季度的销售额来看，大概率还是司美格鲁肽，其前三季度的销售额达到了254.62亿元，诺和诺德近五年来股价的崛起（2024年最高时股价超过140美元），毫无疑问应该归功于司美。

但是成也司美，败也司美。这两年来随着礼来替尔泊肽完成了对司美的头对头试验并且在市场上疯狂挤压司美空间，诺和诺德的股价也开始走下坡路。

屋漏偏逢连夜雨。昨日诺和诺德方面传来了司美一项大型三期临床失败的消息，盘前股价一度暴跌百分之十。曾几何时，GLP-1相关药物被寄予了减重之外的诸多想象力，例如阿兹海默症，例如戒烟，戒酒。现在司美在阿兹海默适应症疗效的证伪，或许对未来GLP-1未来在适应症扩展上的想象力带来一定的冲击。

药王滑的这一跤，摔得不算轻。

01

GLP-1与阿兹海默的相爱相杀

提到GLP-1，我们首先肯定想到的是GLP-1R激动剂治疗II型糖尿病。但是其实很少人知悉的是，II型糖尿病与阿兹海默症有着千丝万缕的关系。

2009年的一篇论文阐述了一项关于糖尿病人群的大型队列研究，本研究对1248名年龄≥75岁的无痴呆症人群 进行了纵向随访，以检测痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆（VaD）病例。基线时，在1248名无痴呆症的参与者中，分别有75例（6.2%）和47例（4.0%）被诊断为糖尿病和临界糖尿病。从最终结果的表中可以看到，临界糖尿病和未确诊糖尿病与不合并血管并发症的阿尔茨海默病发病率增加相关。

根据真实世界的数据我们可以确定II型糖尿病不受控制和阿兹海默发病是有关联的。然后是机制上的关联：II型糖尿病与阿尔茨海默症存在共同的病理生理特征，都涉及氧化应激、葡萄糖代谢紊乱及胰岛素信号传导的损害等，尤其胰岛素抵抗是阿尔茨海默症致病途径的关键组成部分。以此，我们可以大致做出假设，或许控制二型糖尿病，可以有效预防阿兹海默症。

根据这个假设，我们可以把GLP-1治疗II型糖尿病和GLP-1预防阿兹海默症联系起来。但是更进一步来说，有进一步把GLP-1能治疗或者预防阿兹海默症的证据吗？有，但比较碎片化。

首先，在动物模型和尸检中也发现下丘脑，丘脑，海马等区域都大量表达GLP-1受体，而上述这些GLP-1受体大量表达的区域，经不同基因数据库的比对分析，证明这些区域就是阿尔茨海默症众多关键致病通路汇集的地方。然后，GLP-1本身大概率也作为一种神经肽在发挥功能。这至少证明GLP-1和其受体在阿兹海默症关键致病通路汇集的地方在发挥作用。但这个作用和阿兹海默症具体为什么相关？目前还没有明确的机制解释。但有如下几种学说。大致可以由下面这张图片来总结。

首先是GLP-1受体激动剂减轻神经系统炎症。现在大量证据表明神经炎症在几种中枢神经系统疾病的神经退行性过程中起决定性作用。而根据美国约翰·霍普金斯大学的Han Seok Ko团队的研究，发现 GLP-1R蛋白在小胶质细胞中高表达，最终证明了GLP-1受体激动剂通过直接抑制小胶质细胞活化，阻断后续诱导星形胶质细胞向具有神经毒性的A1表型转化的途径，发挥其神经保护作用。

然后是GLP-1受体激动剂增加大脑对葡萄糖的代谢。早期研究发现阿尔茨海默症患者在与认知功能直接相关的大脑区域显示出葡萄糖利用率降低，而这些代谢性的改变往往优先于脑萎缩和神经退行性变化。在临床实验中，相关研究发现 GLP-1受体激动剂能够改变大脑中葡萄糖的运输和代谢。在一项随机双盲的临床研究中，相对安慰剂组，使用6个月GLP-1受体激动剂的试验组能有效防止大脑葡萄糖代谢水平的下降。该研究发现，安慰剂组可见顶叶、颞叶和枕叶等部位的脑区葡萄糖代谢水平有统计学意义上的明显降低；而使用GLP-1受体激动剂的实验组在大脑葡萄糖代谢水平方面则有不明显的增加。

除此之外还有一个很意思的假说是GLP-1受体激动剂减少淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白聚集，这两种蛋白质对阿兹海默的影响相信不用多做介绍，现在关于两种蛋白的单抗正在如火如荼进行着临床。而在目前的研究中，大连医科大学的Wei Zhang团队近期发现使用利拉鲁肽，可以增强阿尔茨海默症细胞模型APPswe/SY-SH-SY5Y 细胞的自噬，从而改善Aβ的病理变化。福建医科大学的Libin Liu团队，在阿尔茨海默症小鼠模型上初步证实了利拉鲁肽可能通过激活海马区的Akt/GSK3β等信号通路，降低Tau蛋白的磷酸化水平。

其余假说还有GLP-1受体激动剂维持血脑屏障完整性的假说，GLP-1受体激动剂提高突触可塑性等，篇幅所限，我们这里不一一展开。

02

从希望到失望

应该说，我们大家对GLP-1受体激动剂去治疗阿兹海默症经历了从希望到失望的过程，从此前在动物实验和人体试验中看到了希望，结果在昨天，所有的希望都被钉死在了棺木之中。

早在十年前，就有文章表明GLP-1受体激动剂可改善衰老加速型阿尔茨海默病小鼠模型的记忆功能并增加海马CA1区神经元数量，并且用的还不是司美，用的还是削弱版的司美利拉鲁肽。该试验用到的模型是SAMP8小鼠模型，该模型表现出与年龄相关的、由海马体驱动的记忆缺陷和神经病理学改变，且在无明显淀粉样斑块负荷的情况下，因此被认为是早期散发性阿尔茨海默病 (AD) 的模型 。与接受安慰剂治疗的10月龄SAMP8小鼠相比，接受利拉鲁肽治疗的同龄SAMP8小鼠表现出记忆力改善，完成记忆保持测试所需的试验次数显著减少。

但是另外几个指标来看，之后利拉鲁肽组小鼠在新物体识别任务表现不尽人意。并且SAMP8小鼠模型会随着时间推移大脑重量减轻，而利拉鲁肽没有抑制大脑减轻的趋势。

但是值得注意的是，与同龄对照组的SAMP8小鼠相比，100μg/kg剂量利拉鲁肽治疗的SAMP8小鼠海马CA1锥体神经元数量和密度是显著更多的。

然后是此前的临床试验。有的给人以希望，有的却不尽人意。这里在论文《GLP-1 受体激动剂治疗阿尔茨海默症的机制及相关研究进展》可以看到作者的荟萃总结：在LEADER、SUSTAIN6、PIONEER6三项II型糖尿病患者的心血管结局研究的汇总事后分析的结果中，三项研究共纳入 15820 名 2 型糖尿病患者，其中试验组7907人接受利拉鲁肽或司美格鲁肽治疗，而其他 7913 人使用安慰剂。在随访终点，试验组有15人确诊阿尔茨海默症，而安慰剂组有32人确诊阿尔茨海默症；与安慰剂相比，使用利拉鲁肽或司美格鲁肽能降低了53%的痴呆风险。

不过意大利帕尔玛大学主导的一项针对轻度认知功能障碍患者的1∶1随机对照试验，GLP-1RA 展现的结果却不尽如人意：该研究共纳入32人，试验组每周艾塞那肽2 mg 皮下注射。与空白对照组相比，32周后试验组人群的认知能力并无明显差异的改善。当然，这只是和阿兹海默症相似的病症，不是阿兹海默症本身。

然后就是昨天的盖棺定论了。evoke 和evoke+ 试验并未证实司美格鲁肽在减缓阿尔茨海默病进展方面优于安慰剂，该疗效通过临床痴呆评定量表-总分(CDR-SB) 评分较基线的变化来衡量。尽管在两项试验中，司美格鲁肽治疗均改善了阿尔茨海默病相关生物标志物，但这并未转化为疾病进展的延缓。更详细的数据会在2026年3月公开。

03

其它适应症

虽然司美格鲁肽在阿兹海默病适应症上盖棺定论了，但它，或者说不止它，还有替尔泊肽等其它GLP-1受体激动剂类药物，还在其它有意思的适应症上进行探索着。

2025年2月12日，JAMA Psychiatry期刊发表了一篇关于司美格鲁肽用于酒精使用障碍（酒精滥用和酒精依赖）的二期临床研究。结果上，药物对每日饮酒量的影响不显著，但对每次饮酒日的饮酒量有显著影响。治疗与时间存在显著的交互作用，表明与安慰剂组相比，索玛鲁肽组的重度饮酒天数随时间推移减少更多。

除此之外，在报告目前吸烟的个体中进行的分析显示，治疗与时间存在显著的交互作用，研究表明随着时间的推移，司美格鲁肽组与安慰剂组相比，每日吸烟量的下降幅度相对更大。

而司美的竞品替尔泊肽批的适应症也远不止减重，比如它批了个很有意思的适应症：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。根据临床试验：52周治疗后，仅使用替尔泊肽的患者中，43%实现OSA症状完全缓解或达到无症状的轻度OSA；同时接受替尔泊肽和呼吸机治疗的患者中，这一比例为52%，显著高于安慰剂组（15%和14%）。

结语：我们有时候会开玩笑说GLP-1受体激动剂是当代阿司匹林，可能成为一个“万能”作用的神药，虽然现在司美在阿兹海默临床失利，但是相关的GLP-1受体激动剂的征程还没有停止，或许它能够在其它的有意思的适应症中，做出惊艳的效果。

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