创新药最深的“天坑”，又填进去两大跨国药企

2025年11月最后一周，全球创新药行业，迎来了两场临床研发失败。

在短短四天内，全球代谢药物巨头诺和诺德与老牌跨国药企强生，相继在阿尔茨海默症（AD）的三期与二期关键临床试验中，遭遇挫败。

作为近年来连续放倒诸多跨国药企的一个高难度适应症，阿尔茨海默症再次显示出“创新药天坑”的恐怖之处。

首先是诺和诺德，这家公司赌的是旗下头号王牌，也是近年全球最热门的明星药物之一：司美格鲁肽。

11月24日，诺和诺德宣布，其口服版司美格鲁肽在治疗早期阿尔兹海默症的两项关键III期临床试验（EVOKE和EVOKE+）中，在主要临床研究终点上与安慰剂相比，未能显示出统计学意义上的治疗优势。

鉴于上述结果，诺和诺德当日股价大跌，公司也已经决定停止这两项试验的后续延展研究。

此前，行业中存在一个普遍猜测，认为GLP-1类药物可以通过抗炎和改善代谢来治疗阿尔茨海默症，甚至有阿尔茨海默症是“第III型糖尿病”的假说。

这次诺和诺德的临床试验失败，是对上述猜测的一个无情而彻底的否定。

诺和诺德这次在阿尔茨海默症上的失败尝试，充分体现了这个适应症的一大特点：研究界对于其发病机理几乎一无所知，研发策略基本依赖于各种假想、猜测以及偶然的观察。

2020年11月，诺和诺德发布了一项司美格鲁肽在三项针对心血管适应症的临床研究数据的事后汇总分析，结果显示：GLP-1治疗组发生痴呆的风险，比安慰剂组整整低了53%。

具体而言，总共15820名患者，在经过平均3.6年的随访之后，安慰剂组有32人发展为阿尔茨海默症，而GLP-1药物治疗组只有15人。

虽然病例人数并不多，但是“降低53%”这个数字实在是太惊艳了，以至于诺和诺德认为自己手里拿的不仅仅是减重领域的“倚天剑”，更是整个医药江湖苦寻多年的可以治疗阿尔茨海默症的“屠龙刀”。

这简直是连网络爽文都不敢这么写的一个天胡局。

随后，处于兴奋状态中的诺和诺德，做出了一个非常激进的决策。

2020年12月16日，诺和诺德正式对外宣布，启动口服司美格鲁肽（14mg剂型）治疗早期阿尔兹海默症的关键III期临床试验计划，也就是此次宣告失败的EVOKE和EVOKE+临床研究。

当时，这一决定被视为极其大胆，因为直接跳过临床II期进入III期，在AD领域是非常罕见的操作。

最终结果，证明这是一场灾难。

虽然诺和诺德从未披露上述临床研究的单一成本，但是根据全球制药行业阿尔兹海默症III期临床试验的标准成本模型，这两项入组患者合计超过3600人的临床研究，其实际成本应该远超10亿美元。

这两项临床试验的最终结果，不仅基本排除了GLP-1药物治疗阿尔茨海默症的可能性，更加残酷地否决了目前业界对于阿尔茨海默症的一些流行的观点。

诺和诺德公布的信息显示，司美格鲁肽确实改善了一些代谢和炎症相关的生物标志物，但是对于阿尔兹海默症的治疗效果几乎为0。

这说明，代谢轴与阿尔兹海默症之间的关联性，远没有业界之前认为的那么强烈，甚至可能毫无关系。

之前诺和诺德在2020年发布的“降低53%风险”的汇总分析数据，分母有1.5万人，而分子只有47例（32例+15例），很有可能只是一次偶然的、随机的数据波动。

如果说诺和诺德的失败，多少有过于随性的因素，另一家跨国药企强生此次遭遇失败的临床试验，在启动之初，则是被业界公认为“设计最严谨、科学假设最扎实”的治疗阿尔茨海默症的临床研究之一。

在阿尔茨海默症的“淀粉样蛋白假说”被多个失败的临床试验证伪之后，强生把瞄准器对准了Tau蛋白。

业界确实有很多的解剖学和影像学证据表明，淀粉样蛋白的沉积量与阿尔茨海默症的进展程度不相关。相反，Tau蛋白的沉积量和位置，与认知能力下降的线性关系极强。

强生推出了一款单克隆抗体Posdinemab，这款单抗主要攻击细胞外的Tau蛋白，试图在病变蛋白从一个神经元向其它神经元转移的途中将其“狙杀”，其假设逻辑是：只要阻断了传播路径，就能把病情锁定在局部，阻止大脑神经系统的全面崩盘。

在患者的选择上，强生也采用了高度差异化的策略，其假设基础是：如果患者处于早期，Tau蛋白很少，药效可能不明显；如果患者处于晚期，Tau蛋白已经完成了充分的传播，“阻断”的意义已经不大。

于是，处于病程进展的中间段，也就是Tau蛋白刚开始扩散，但还没到泛滥程度的患者，成为强生的目标。

为了实现上述患者筛选，强生还专门开发了一种专有的基于血液的生物标志物，甚至对患者进行PET扫描，以判断是否适合入组。

即使是基于如此严谨的逻辑假设，最终还是没有逃脱失败的命运。

2025年11月底，强生对外宣布，基于中期审查结果，Posdinemab在延缓阿尔茨海默症临床病情恶化方面，未达到统计学意义。

这一结果，不仅仅是单个临床试验的失败，也指向一个让人悲观的结论：关于阿尔茨海默症的发病机理，在淀粉样蛋白假说基本被证伪之后，Tau蛋白假说很可能也不正确。

强生的这次失败，不是因为临床方案设计草率或执行不力，而是因为人类目前对阿尔兹海默症病理机制的理解，或许还存在根本性的偏差。

迄今为止所有尝试的道路，可能都是错的，这才是最让人绝望的地方。

目前，全球每年新增超过600万人的阿尔茨海默症患者，存量患者超过5000万人，要治疗这一“地狱难度”的疾病，仍然亟需更多的努力。

强生公司表示，将继续开发阿尔茨海默病的药物，继续推进包括JNJ-2056在内的其他Tau蛋白项目。

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