Adv Sci | SHMT1与PEMT互作通过替代途径提供甲基以维持帕金森病中星形胶质细胞稳态

撰文|鲁明团队

一碳代谢作为细胞代谢的核心网络 组成 ，负责调控核苷酸合成、氨基酸稳态、表观遗传修饰以及氧化还原平衡等多个关键生物学过程。其代谢紊乱与心血管疾病、肿瘤、免疫异常及神经精神疾病的发生发展密切相关。然而，一碳代谢在神经退行性疾病，特别是帕金森病中的具体作用机制尚未明确。

近日 ，南京医科大学鲁明/ 南京中医药大学刘阳团队在Advanced Science上发表了题为Alternative Pathway for Methyl Supply through the Coupling of SHMT1 and PEMT to Maintain Astrocytic Homeostasis in Parkinson’s Disease的研究论文，该研究揭示了丝氨酸羟甲基转移酶 1 （ SHMT1 ）与磷脂酰乙醇胺 N- 甲基转移酶（ PEMT ）之间形成复合物 ，通过 经典一碳循环 以外的 替代途径，动态调节甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的可用性，维持星形胶质细胞谷氨酸平衡稳态，从而发挥抗帕金森病神经保护作用。这一发现为理解帕金森病的代谢机制提供了全新视角，并为开发针对该通路的新型治疗策略奠定了理论基础。

研究团队首先通过对帕金森病患者外周血样本进行非靶向代谢组学分析，发现 一碳代谢通路在 PD 患者中发生 代谢 重编程 。在众多一碳代谢相关酶中， SHMT1 显著下调 。在 MPTP/p 诱导的帕金森病小鼠模型中， SHMT1 蛋白水平在黑质和纹状体中特异性降低，且其表达量与运动功能障碍程度呈正相关。免疫荧光染色证实， PD 模型 星形 胶质细胞中 SHMT1 的表达显著减少， 星形胶质细胞 条件性敲除 Shmt1 小鼠 显著加剧了 MPTP/p 小鼠的运动功能障碍 和 多巴胺能神经元 的丢失。 提示星形胶质细胞来源的 SHMT1 在 PD 病理中扮演重要角色。

有趣的 是，尽管 SHMT1 是经典一碳代谢中的关键酶，同位素示踪实验表明，过表达 SHMT1 并未直接促进 ¹³C- 丝氨酸标记的 SAM 的合成。这一悖论促使研究者寻找 SHMT1 调控 SAM 水平的 潜在 机制。代谢组学分析 提示 SHMT1 显著影响了甘油磷脂代谢通路， 降低 了磷脂酰胆碱（ PC ）去甲基化生成磷脂酰乙醇胺（ PE ）过程中的中间代谢物 PDME 的水平。由此，研究团队提出并验证了 SHMT1 通过促进 PEMT 催化的 PC 向 PE 的转化过程，间接提升 SAM 的细胞内水平。 证实 PEMT 作为连接 SHMT1 与 SAM 生物合成的桥梁 。

在机制层面，研究证实 SHMT1-PEMT 互作 促进 SAM 生成，进而增强组蛋白甲基化修饰。 ChIP -seq 分析发现该修饰主要富集于谷氨酸 - 谷氨酰胺循环关键基因 Slc1a2 （编码 EAAT2 ）和 Glul （编码 GS ）的启动子区域， 继而 上调 EAAT2 和 GS 基因的转录与表达 ， 降低细胞外谷氨酸浓度，减轻兴奋性毒性，最终保护多巴胺能神经元。基于 SHMT1-PEMT 相互作用的重要性，研究者通过虚拟筛选从 5088 种天然化合物中筛选出能够增强该相互作用的先导化合物 —— 异荭草素 。 离体 实验显示，异荭草素可显著稳定 SHMT1-PEMT 复合物，促进 SAM 生成，提高 H3K4me1 水平，并上调 EAAT2/GS 表达。 在体实验表明 ，异荭草素治疗有效改善了 P D 模型小鼠的 运动功能，减 轻 多巴胺能神经元的丢失，表现出良好的神经保护效果。

综上所述， 该项研究不仅揭示了 SHMT1 与 PEMT 之间的 功能 互作 ，阐明了一条 连接 星形胶质细胞 一碳代谢与磷脂代谢的表观遗传 - 代谢 途径 ，还 发现了 能够增强该相互作用的天然 产物 ，为帕金森病的代谢调控治疗提供了新的靶点和候选药物。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202516794

制版人：十一

参考文献

1. Chen, Y.-H. et al.Adv. Sci.2025, e16794.

2. Y. W. Lin, D. Truong,J. Neurol. Sci.2019, 399 , 144.

3. L. V. Kalia, A. E. Lang,Lancet2015, 386 , 896.

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