Nat Neurosci | 基于10万神经元绘制高精度小鼠3D脑图谱

2025年11月24日，复旦大学新基石研究员、尚思资深学者彭汉川教授团队和复旦大学脑智研究院刘裕峰研究员团队，在Nature Neuroscience上发表了文章“A mouse brain atlas based on dendritic microenvironments”，成功绘制出首个基于大规模神经元三维形态的小鼠全脑立体定位图谱。这项工作创新了传统基于神经细胞胞体密度的图谱构建方法，在脑图谱构建方法与图谱精度上取得了双重突破。正如地图学从描绘大陆轮廓发展到呈现城市内部结构，本项研究为脑疾病机制研究与类脑智能模型构建提供了一个全新的高分辨率解剖学框架。彭汉川教授为通讯作者，刘裕峰研究员为论文一作。

研究团队系统性地重建了全球最大的神经元树突数据库（neuroxiv.org），在本项研究中使用101,136个神经元的树突结构，通过聚合多个空间邻域神经元的形态特征，提出“树突微环境”这一新的神经形态表征方法，基于此构建分辨率小鼠全脑3D图谱。该图谱在主流标准艾伦小鼠脑图谱CCFv3基础上，将大脑亚区脑区数量提升了一倍。

研究还重点揭示了在海马等关键脑区中，神经元树突微环境与其长程投射目标之间存在强相关性（图1），首次揭示了神经元局部结构与环境和神经元长程全局投射的精妙对应关系。

图1 树突微环境与长程投射密切相关

从“数人头”到“识邻里”：脑图谱的认知升级

过去，主流的小鼠脑图谱如Allen CCFv3主要依据神经元胞体的密度与形状来划分脑区——这好比仅凭人口数量和体型特征去界定一座城市的区域。尽管这类图谱为神经科学研究提供了重要的解剖框架，并在功能探索中发挥了关键作用，但它们也忽略了一个核心维度：神经元的信号接收结构——树突。这些精细的分支结构不仅是信息接收与整合的关键载体，更是理解神经元类型识别与脑区精细结构的重要基石。

为精准捕捉这些微观细节，研究团队开展了神经元重建工作。他们基于111只小鼠的全脑高分辨率显微图像，精细重构了超过101,136个神经元的完整树突形态，覆盖了91%的小鼠脑区，平均每个脑区重建了192个神经元。通过将所有神经元统一配准至标准CCFv3坐标系，研究团队成功构建了一个包含101,136个神经元、空间位置精确可比对的全脑形态数据库。

基于这一海量重建数据，研究人员不仅完成了全脑神经元数量的宏观统计，也实现了对单个神经元树突形态及其空间分布关系的精细量化，为后续解析树突微环境提供了可靠的数据基础。

“树突微环境”：神经元的社交指纹

“单看一棵树，很难判断它属于哪片森林。但若观察它周围五六棵‘邻居树’的枝干形态与空间关系，你便能识别出它是白桦林还是红松林，”复旦大学刘裕峰研究员形象地比喻，“树突微环境正是通过聚合一个神经元周围多个邻居的形态特征，为每个微小区位赋予一个独特的‘社交指纹’。”

从生物学视角看，以往基于细胞密度分布的脑区划分方式显然可以通过进一步融合形态信息优化，但由于过去缺乏系统性获取的单个细胞邻域信息，该问题一直未被深入研究。彭汉川教授解释说，“我们最初的直觉是，单个神经元的树突分支模式中可能蕴藏着关键信息。而本研究显示，在微环境框架下，基于大规模局部树突重建数据中微环境特征的空间一致性，能够推导出更具一致性的脑区划分方法。基于微环境划分的一个优势在于，这种全新的脑区细分方案，为我们重新审视大脑解剖结构提供了崭新视角。“

从机器学习视角看，该方法实现了一次高效的“特征升维”：传统低维空间中难以区分的神经元形态，在树突微环境所构建的高维特征空间中变得清晰可分。统计结果显示，在91%的脑区中，采用树突微环境表征后，神经元分布的空间连续性得到显著提升，特征方差明显降低，空间偏好性与类间可分性均获得大幅增强。

为直观展示这一特性，研究团队选取三个具代表性的树突微环境特征，对每个神经元进行色彩编码与三维可视化。结果显示，不同特征的神经元在空间分布上呈现出明显的聚集规律，展现出清晰的空间位置偏好。

更深入的分析表明，这种偏好模式不仅存在于全脑尺度，在多数已定义的脑区内部，神经元形态仍展现出鲜明的特征分化。这正如同一座大都市中的不同社区：尽管同属一个行政区域，却各具独特的建筑风貌与文化气质，揭示了脑区内部存在着比现有图谱更为精细的功能架构。

从“街区”到“门牌号”：精度翻倍的脑区图谱

借助大规模神经元数据与树突微环境建模，团队最终构建出一张包含1057个有效脑区的全新图谱，其分区数量为到现行标准艾伦鼠脑图谱CCFv3的近两倍。这不仅是分区数量的简单增加，更代表了空间尺度上的细化，将脑区划分的分辨率提升到了新的水平。

“我们现在能看清神经元在单神经元尺度如何‘组队’，从而重新定义宏观脑区边界，”参与本项研究的东南大学博士研究生员之曦表示，“这个图谱不仅呈现更精细的脑区划分，更揭示每个亚区中神经元的典型形态特征，为环路解析、脑模拟与类脑智能研究提供了关键基础。”

该研究最具启发性的发现之一，是揭示了树突微环境与长程投射之间存在高度关联。在海马等关键脑区，局部树突微环境的形态特征可有效预测该神经元的长程连接模式。这就像通过观察一个社区的社交模式，推断其居民在外地的职业网络。

本研究与前期工作的关系

该研究的核心概念“树突微环境”最初源于彭汉川教授团队于2023年在Science Advances联合专刊上发表的工作【1】, “Whole human-brain mapping of single cortical neurons for profiling morphological diversity and stereotypy”，研究人员提出了spatial tensor空间张量分析方法，通过整合来自人脑脑区的多个邻近神经元形态信息，能够更有效地区分不同脑区的神经元类型并找到此前未观察到的大脑皮层模块。随后彭汉川教授团队于2025年在Nature Methods发表论文【2】“Connectivity of single neurons classifies cell subtypes in mouse brains” , 对小鼠大脑精细定义了基于高斯混合模型的10,860个神经元树突空间分区和基于另外9298个具有完整轴突的单神经元三维邻域，从而构建了单神经元精度的连接性条码barcode，并最终开发了基于单神经元连接性的哺乳动物大脑亚区辨识新方法。这两项前期研究为本工作提供了一定的理论和实践基础。

此项工作也是对团队在2024年发表于Nature Communications的“多尺度神经形态分析框架”【3】的进一步拓展。在该前期研究中，研究人员利用大规模邻域神经元所构成的树突微环境，在全脑尺度上观察到神经元形态的空间分布偏好。基于此，本研究进一步重建了更多神经元数据，并证实此类偏好不仅存在于全脑层面，也广泛存在于脑区内部，从而为构建高分辨率脑图谱奠定了方法论基础。

此外，本研究所采用的自动化神经元形态重建技术和大规模小鼠神经元重建，也已成功应用于团队此前多项工作中，包括全脑单细胞连接图谱构建【4】和NeuroXiv智能神经形态大数据平台【5】，体现了该技术体系的高复用性与扩展价值。

这项研究不仅提供了一幅更精确的大脑“地图”，更赋予了一套全新的“语法”，去解读大脑中从局部微环境到全局连接网络的语言。我们正在学习如何从树突的细微世界中，预见整个神经环路的宏大格局。

https://www.nature.com/articles/s41593-025-02119-6

参考文献：

1.Han Xiaofeng, Shuxia Guo, Nan Ji, Tian Li, Jian Liu, Xiangqiao Ye, Yi Wang, Zhixi Yun, Feng Xiong, Jing Rong, Di Liu, Hui Ma, Yujin Wang, Yue Huang, Peng Zhang, Wenhao Wu, Liya Ding, Michael Hawrylycz, Ed Lein, Giorgio A. Ascoli, Wei Xie, Lijuan Liu, Liwei Zhang*, and Hanchuan Peng*. 2023. “Whole Human-Brain Mapping of Single Cortical Neurons for Profiling Morphological Diversity and Stereotypy.” Science Advances. doi:10.1101/2022.10.29.514375.

2. Liu Lijuan, Zhixi Yun, Linus Manubens-Gil, Hanbo Chen, Feng Xiong, Hongwei Dong, Hongkui Zeng, Michael Hawrylycz, Giorgio A. Ascoli, and Hanchuan Peng*. 2025. “Connectivity of Single Neurons Classifies Cell Subtypes in Mouse Brains.” Nature Methods 22(4):861–73. doi:10.1038/s41592-025-02621-6.

3. Liu Yufeng, Shengdian Jiang, Yingxin Li, Sujun Zhao, Zhixi Yun, Zuo-Han Zhao, Lingli Zhang, Gaoyu Wang, Xin Chen, Linus Manubens-Gil, Yuning Hang, Qiaobo Gong, Yuanyuan Li, Penghao Qian, Lei Qu, Marta Garcia-Forn, Wei Wang, Silvia De Rubeis, Zhuhao Wu, Pavel Osten, Hui Gong, Michael Hawrylycz, Partha Mitra, Hongwei Dong, Qingming Luo, Giorgio A. Ascoli, Hongkui Zeng, Lijuan Liu*, and Hanchuan Peng*. 2024. “Neuronal Diversity and Stereotypy at Multiple Scales through Whole Brain Morphometry.” Nature Communications 15(1):10269. doi:10.1038/s41467-024-54745-6.

4. Jiang Shengdian, Lijun Wang, Zhixi Yun, Hanbo Chen, Lijuan Liu*, Jianhua Yao*, and Hanchuan Peng*. 2025. “NeuroXiv: AI-Powered Open Databasing and Dynamic Mining of Brain-Wide Neuron Morphometry.” Nature Methods 22(6):1195–98. doi:10.1038/s41592-025-02687-2.

5. Xiong Feng, Lijuan Liu*, and Hanchuan Peng*. 2025. “Reconstruction of a Connectome of Single Neurons in Mouse Brains by Cross-Validating Multi-Scale Multi-Modality Data.” Nature Methods. doi:10.1038/s41592-025-02784-2.

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