胰岛素终于不用打针了？浙江大学新成果：让大分子药物无创穿透皮肤被吸收

糖尿病是全球范围内最常见的代谢疾病之一。根据世界卫生组织的数据，全球糖尿病患者数量达到8.3亿。国际糖尿病联盟（IDF）的报告指出，2024年每9秒就有1人因糖尿病死亡。

数十年来，一系列创新疗法的诞生已经在很大程度上改写了糖尿病的治疗格局，例如本世纪，多款SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1类药物等帮助2型糖尿病患者稳定了症状。不过，大量1型糖尿病以及晚期2型糖尿病患者仍依赖于皮下胰岛素注射。每日至少一针的疼痛与不便、可能导致的低血糖等不良反应，无不降低着患者的生活质量。

图片来源：123RF

虽然已有通过皮肤给药的贴片与凝胶技术诞生，但它们主要适用于小分子药物。但对于胰岛素这类分子量大、亲水性的蛋白质分子，皮肤最外层的角质层如同一道密不透风的城墙，让药物难以逾越。

为了突破这道屏障，科学家们尝试了各种方法，如微针、超声波、化学试剂等，但它们往往具有侵入性，会破坏皮肤完整性。开发一种安全、高效、无创的大分子透皮输送技术，一直是药学领域的难题。

如今，浙江大学领衔的研究团队取得了重大突破。在刚刚发表于《自然》杂志的论文中，研究团队介绍了一种名为聚[2-(N-氧化物-N,N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]（简称OP）的聚合物。这种高分子能根据周围环境的pH值改变自身性质，从而巧妙地穿越皮肤，实现了胰岛素无创透皮给药。在动物实验中，OP给药表现出与皮下注射相当的降糖效果。

OP分子的发现，源于研究团队2021年的一项研究。他们注意到OP在肿瘤组织中具有良好的渗透性，能用于抗肿瘤纳米药物的高效递送。此时，一个更大胆的想法出现了：OP是否同样可以穿越皮肤屏障，用于更广泛的药物递送？

后续研究证实了研究团队的猜测。我们的皮肤依次包括表面的皮脂膜、角质层、表皮层与真皮层。有趣的是，随着深度的增加，皮肤的pH值逐渐增加——从表面的酸性环境向内部中性环境演变。而OP恰好可以利用这一特性，在不同酸碱性条件下改变自身电荷状态，从而逐层穿透皮肤。

例如，表面的皮脂膜和角质层表层呈弱酸性，此时OP被质子化，带上正电荷。它们与细胞间带负电荷的脂肪酸结合，沿着角质层细胞间的脂质层穿过表面屏障。

▲OP分子的皮肤渗透性（图片来源：参考资料[1]）

进入表皮层后，环境变得更接近中性，此时OP分子会转变为电中性的离子，它们不再与脂质结合，而是在细胞膜表面“跳跃”，快速渗透表皮和真皮层。最终，抵达真皮层的OP分子驶上了进入全身循环的“高速公路”——淋巴管和血管，将携带的胰岛素运送至全身。

为了验证OP分子的药物递送能力，研究团队将OP与胰岛素偶联形成“OP-胰岛素”复合物，首先在1型糖尿病小鼠模型中检验了系统的有效性与安全性。

结果，116 U/kg的皮肤给药让小鼠的血糖在1小时内降至正常范围，降糖效果与皮下注射胰岛素相当。此外，一次给药的效果维持时间可达12小时，并且无低血糖风险。在皮肤结构更接近人类的糖尿病迷你猪模型中，该疗法同样展现出了高效的降糖效果——仅需29 U/kg的剂量，就能实现血糖正常化。在全面的毒性评估中，动物的皮肤细胞、血液、肝肾等关键器官均未发现不良反应，表明OP聚合物具有良好的生物相容性。

由此，研究团队开发出了一种极具潜力的给药方案。如果后续临床研究能进一步证实其安全及有效性，OP系统将不仅能为糖尿病患者提供胰岛素的无痛递送方案，还将为其他生物大分子带来普适性的递送平台。论文作者指出，目前该体系已成功拓展至GLP-1多肽药物、治疗性蛋白、单克隆抗体及siRNA等多类药物的递送。

浙江大学化工学院申有青教授、浙江大学生命科学学院周如鸿教授、英国帝国理工学院陈荣军教授及浙江大学化工学院相佳佳研究员为论文共同通讯作者。

参考资料：

[1] Wei, Q., He, Z., Li, Z. et al. A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09729-x

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