共悦-第九命运交响曲|龙健婷教授：DESTINY-Breast09亚组数据揭晓，HER2+晚期一线治疗再启华章

*仅供医学专业人士阅读参考

DESTINY-Breast09亚组深度解析，

T-DXd联合方案为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗奠定基石。

ADC药物的崛起正深刻改写着HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借DESTINY-Breast系列研究的卓越表现，治疗阵线从后线至前线不断前移。2025年ASCO年会上，DESTINY-Breast09 （DB09）研究首次公布即成为焦点——作为十余年来HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗领域，首个头对头挑战并成功超越当前标准“曲帕双靶”（THP）方案的III期临床试验，证实T-DXd联合帕妥珠单抗（T-DXd+P）方案可带来突破性无进展生存期（PFS）获益，中位PFS达40.7个月，为一线治疗树立了新的标杆。然而，临床实践中，初诊与复发患者及不同HR状态患者的疗效差异、PIK3CA突变等耐药难题，仍是亟待破解的痛点。在刚刚落幕的2025年ESMO大会上，DB09研究进一步公布了关键亚组分析结果（摘要号：LBA18），为T-DXd+P方案在不同人群中的疗效与安全性认识提供了关键依据。

值此之际，医学界肿瘤频道特邀中山大学附属第一医院——龙健婷教授，深度解读DB09亚组数据并分享其专业见解，以期为HER2阳性晚期乳腺癌的一线临床实践提供重要参考。

启奏-命运华章第九幕：

DB09亚组全面解析，T-DXd+P晚期一线“优”响曲再谱新篇

▌研究设计与背景

DB09研究是全球范围内首个开展的多中心、随机、对照III期临床试验，旨在评估HER2阳性转移性乳腺癌T-DXd±帕妥珠单抗头对头对比一线治疗金标准THP方案的疗效和安全性[1,2]。该研究在全球284个中心共纳入1157例HER2阳性（IHC 3+或ISH+）晚期乳腺癌患者，按1:1:1随机分配至T-DXd+安慰剂、T-DXd+帕妥珠单抗（T-DXd+P）或THP组。入组患者需为一线治疗人群，既往未针对转移性疾病接受过全身治疗，且在（新）辅助治疗结束后无病间隔＞6个月，研究还纳入了无症状或稳定性脑转移人群。

2025年ASCO大会上公布的中期分析结果显示，与THP组相比，T-DXd+P组中位PFS显著延长（40.7个月 vs 26.9个月，风险比(HR) 0.56, p＜0.00001），具有显著的统计学差异和临床意义，并在多个亚组中观察到PFS的一致获益。OS数据尚未成熟，但已呈现早期获益趋势。

DB09研究预设了三个分层因素，包括既往治疗状态（初诊晚期或早期复发）、激素受体（HR）状态以及PIK3CA突变状态。本届ESMO大会进一步公布了这些关键亚组的数据。

图1. DB09研究首次中期分析结果及分层因素

▌基线特征

两组患者在各亚组中的基线特征整体平衡。其中，约50%为初治晚期患者，50%为HR阳性，30%检出PIK3CA突变。

图2.DB09研究亚组预设亚组基线特征

▌研究结果

▶按照既往治疗状态分层

在无进展生存期（PFS）方面，T-DXd+P方案在初治与复发患者中均显著优于THP方案。初治患者中，T-DXd+P组中位PFS未达到，THP组为31.2个月（HR=0.49）；复发患者中，T-DXd+P组为38.0个月，THP组为22.5个月（HR=0.63）。

图3.DB09研究初诊与复发亚组的PFS

肿瘤缓解方面，T-DXd+P组在初诊患者中ORR达90.5%、CR率16.5%、中位DOR为39.2个月；复发患者中ORR为79.2%、CR率13.7%、中位DOR为35.3个月，各项指标均全面优于THP组。

图4.DB09研究初诊与复发亚组的肿瘤缓解情况

综上，无论患者为初诊或复发，T-DXd+P方案均能带来更优的PFS获益、更深的肿瘤缓解和更持久的疗效反应，证实其在HER2阳性晚期乳腺癌全线治疗中具有一致的卓越疗效。

▶按HR状态分层

值得关注的是，在HR阳性人群中，THP组有38.3%的患者联合了内分泌治疗，而T-DXd+P组仅为13.5%。尽管如此，T-DXd+P方案仍在HR不同状态人群中均展现出显著疗效优势。PFS方面，HR阳性人群中T-DXd+P组中位PFS为38.0个月 vs 27.7个月（HR=0.61）；HR阴性人群中达40.7个月 vs 22.6个月（HR=0.52）。

图5. DB09 研究HR+和HR-亚组的PFS

ORR方面，HR阳性人群中T-DXd+P组ORR为81.2%、CR率14.5%、中位DOR为35.3个月；HR阴性人群中ORR达89.8%、CR率15.9%、中位DOR为39.2个月，均全面高于THP组。

结果表明，T-DXd+P方案的疗效不受HR状态影响。尤为重要的是，在治疗策略更为复杂的HR+/HER2+（三阳性）晚期患者中，该方案同样展现出持久的生存获益。

图6. DB09研究 HR+和HR-亚组的肿瘤缓解情况

▶按PIK3CA突变状态分层

PFS方面，T-DXd+P方案的疗效不受PIK3CA突变状态影响，在突变型（mPFS: 36.0 vs 18.1个月; HR=0.52）和野生型（mPFS: 40.7 vs 32.7个月; HR=0.57）患者中均观察到了一致的PFS获益。

值得关注的是，THP组中PIK3CA突变患者的PFS较野生型患者明显缩短（18.1个月 vs 32.7个月）；而T-DXd+P组在突变型与野生型患者中的PFS相近，提示其疗效不受PIK3CA突变影响。

图7. DB09研究按PIK3CA状态进行的PFS分析

图8. DB09研究不同PIK3CA状态人群的肿瘤缓解情况

同样在ORR方面，T-DXd+P方案同样表现优异，在不同PIK3CA状态人群中，均优于THP组。在突变型：ORR 81.0% vs 73.6%，CR率14.7% vs 4.1%，mDOR 34.8个月vs 18.4个月；野生型：ORR 87.2% vs 80.8%, CR率15.4% vs 10.5%，mDOR 39.2个月vs NC个月。

由此表明，T-DXd+P方案的抗肿瘤活性不受PIK3CA突变影响，能有效克服PI3K/AKT通路持续激活所带来的耐药困境。

▌随机化至后续治疗后发生第二次进展的时间（PFS2）

截至数据截止日（2025年2月26日），在DB09研究的所有关键预设亚组中，T-DXd+P方案相较于THP均观察到PFS2的一致改善，这一结果为后续的OS数据带来了强劲的积极信号，预示着卓越的长期生存优势。

图9. DB09研究PFS2分析

▌安全性

T-DXd+P未发现新的安全信号，各个亚组的安全性结果大致相似，与总体人群一致。

图10. DB09研究安全性分析

专家点评

定音-全域新声：T-DXd+P重塑晚期一线“强音谱”

HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗已形成“双靶奠基、多方案探索”的格局，但临床研究与实践需求之间仍存在错配。CLEOPATRA研究确立的“曲帕双靶+化疗”（THP）方案作为十余年来的标准治疗，在早期经治或携带PIK3CA突变等特定人群中疗效受限，多数患者仍在2–3年内出现疾病进展，生存瓶颈亟待突破[1]。PHILA研究中吡咯替尼联合曲妥珠单抗与多西他赛（PyTH）虽显著延长PFS，但缺乏与THP的头对头比较，且TKI相关腹泻等不良反应仍需有效管理[2]；而第一代ADC药物T-DM1受限于MARIANNE研究的非优效结果，未能进入一线治疗[3]。

DB-09研究在设计上更贴近真实世界，纳入了无病间隔时间（DFI）＞6个月的复发人群及更多潜在耐药患者。2025年ASCO公布的首次中期分析显示，T-DXd+P方案中位PFS达40.7个月[4]，一举突破HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PFS“天花板”；本次ESMO公布的亚组数据[5]，则进一步针对关键临床缺口提供了突破性解答。

从新发与复发分层来看，复发患者常因既往抗HER2治疗导致疗效受限。THP方案在复发人群中的获益明显衰减（初治mPFS 31.2个月 vs 复发22.5个月），而T-DXd+P方案无论初治或复发，均展现出显著的PFS优势与持续缓解深度，从根本上改变了复发患者治疗选择有限的困境。

在HR状态分层方面，DB09亚组数据回应了三阳性乳腺癌的治疗难题。HR+/HER2+亚型受激素受体与HER2信号双重驱动，单一通路抑制疗效有限[6]。DB-09研究中，尽管THP组有更高比例患者联合内分泌治疗（38.3% vs 13.5%），但其疗效仍显著低于T-DXd+P组（mPFS 27.2个月 vs 38.0个月，HR 0.61）。这表明T-DXd+P本身强大的抗肿瘤效应可能降低对内分泌治疗的依赖，为三阳性患者探索新的联合方案奠定了基础。

针对PIK3CA突变这一经典耐药机制，DB-09亚组分析更具里程碑意义。PIK3CA突变可导致PI3K/AKT信号通路持续激活，从而削弱传统抗HER2治疗的敏感性[7]。CLEOPATRA研究数据显示，PIK3CA突变型患者的mPFS显著短于野生型患者[8]。在DB09研究THP组中，PIK3CA突变患者mPFS也出现了“断崖式”下跌（突变型18.1个月 vs 野生型32.7个月），凸显传统双靶治疗的局限；而T-DXd+P在突变型与野生型患者中均展现出优异且接近的PFS（36.0个月 vs 40.7个月）与持续缓解，证明其可有效克服PI3K/AKT通路相关耐药，打破了“突变即预后不良”的传统认知。

综上所述，相较于既往研究的“单点突破”，DB-09通过亚组数据构建了“全人群覆盖、耐药人群破局”的治疗体系，全面验证了T-DXd+P在全人群中的优效性，有望重塑HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗格局。

续章-序曲既成：好药先行，T-DXd后线治疗犹存余韵

ADC药物的崛起无疑开启了乳腺癌治疗的新时代，随着T-DXd在晚期各线治疗及早期新辅助、辅助领域的广泛布局，一个关键的临床课题逐渐凸显：T-DXd用在前线，治疗进展之后，如何制定有效的后续治疗方案？

“后T-DXd时代”的临床困境，源于其独特的作用机制与卓越的治疗深度。ADC药物的耐药机制远比传统靶向药物更为复杂，目前已明确的耐药路径包括HER2表达下调、药物内吞障碍、溶酶体功能异常、载药外排泵激活等[9]。值得注意的是，HER2低表达患者更易出现靶点丢失[10]，而p95HER2等截短型变异则可能通过构建免疫抑制微环境引发耐药[11]。这种耐药机制的多元性和复杂性导致post-T-DXd阶段缺乏统一治疗标准，传统化疗和靶向治疗在T-DXd之后往往疗效衰减，且前瞻性研究证据不足，使得临床决策更加依赖临床医生的个体化经验。

值得欣慰的是，近年一些研究为post-T-DXd治疗带来了新的希望。多项数据表明，T-DXd经治后继续抗HER2治疗仍可带来持续获益，不同作用机制的药物在此阶段仍展现出临床活性：

• TKI联合方案：一项法国多中心研究证实，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨（TTC方案）在T-DXd经治患者中仍可实现中位PFS 4.7个月，中位OS 13.4个月，ORR 32.6%的临床获益[12]。

• ADC序贯治疗：真实世界数据显示，T-DM1在T-DXd治疗后仍能提供4.6个月的中位PFS[13]，展现出跨线治疗潜力。

• 新型联合策略：基础研究提示，奈拉替尼可通过诱导p95HER2降解恢复T-DXd敏感性[11]，为逆转耐药提供新思路。此外，ADC药物与免疫治疗、抗血管生成药物的联合方案也在积极探索中，有望进一步拓展耐药后的治疗格局。

DB09研究数据显示，T-DXd用于一线治疗后，其PFS2在全人群及各关键亚组中均一致优于THP方案，有力印证了“好药先用”的临床价值——通过前期的深度缓解与持久的疾病控制，为患者争取更长的总体生存时间。尽管post-T-DXd治疗仍面临挑战，但随着耐药机制研究的深入与临床经验的不断积累，“后T-DXd时代”的治疗策略正逐步走向成熟与系统化。通过综合评估患者的治疗反应、耐药特征及生物标志物，临床医生已可为T-DXd经治患者制定出具有针对性的后续治疗方案。Post-T-DXd阶段不应成为限制T-DXd早期应用的障碍，而应被视为全程管理中的一个可预期、可规划的环节。

终章-华彩永续

从“一线优响”到“全程协奏”，治愈之路向光而行

DB09研究亚组数据的重磅披露，不仅为T-DXd+P方案奠定HER2阳性mBC一线治疗的优势地位提供了坚实依据，更以全人群一致获益的特性，打破了基于临床特征分层的传统局限。

以T-DXd为代表的ADC药物，正实现从后线挽救到一线引领的关键跨越。一方面，我们对ADC药物的认知不断深化，从最初的精准递送系统，发展到如今对其耐药机制、联合策略、序贯方案的全面探索；另一方面，临床试验也从单药治疗扩展到联合用药、从后线推进到前线乃至早期治疗，逐步构建起了覆盖乳腺癌全周期的治疗体系。

展望未来，随着ADC药物的持续创新与联合方案的深入探索，我们有望将治疗目标从“延长生存”推向“长期控制”，重塑HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局，为实现“治愈”奠定坚实基础。

专家简介

龙健婷 教授

中山大学附属第一医院 肿瘤科

• 肿瘤科专科主任，肿瘤中心行政副主任
  

• 中山大学附属第一医院南沙院区 肿瘤科执行主任
  

• 细胞免疫治疗中心常务副主任
  

• 主任医师，博士，博士研究生导师
  

• 留学经历：美国密歇根大学癌症中心
  

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会 委员
  

• 广东省医学会肿瘤学分会 常委
  

• 广东省医学会胃肠肿瘤分会 常委

• 广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会 第三届青委会 副主任委员
  

• 广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
  

• 广东省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会 委员
  

• 广东省健康管理学会胰腺疾病专委会 副主委
  

• 国际肝胆协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会 委员
  

• 研究成果：发表第一/通讯作者SCI论文30余篇；主持国家自然科学基金3项，广东省自然科学基金2项。

参考文献：

[1]Swain S M, Miles D, Kim S, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology,21(4),519-530.

[2]Ma F, Yan M, Li w, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023 Oct 31: 383: e076065.

[3]Perez EA, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study [published correction appears in J Clin Oncol. 2017 Jul 10;35(20):2342.

[4]Sara M. Tolaney, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA 1008.

[5]Loibl S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer: additional analyses of DESTINY-Breast09 in key subgroups of interest. ESMO 2025, LBA18.

[6]Chen ZK, Wang YZ, et al. Cross-talk between ER and HER2 regulates c-MYC-mediated glutamine metabolism in aromatase inhibitor resistant breast cancer cells. J Steroid Biochem. 2015;149:118–27

[7]Park J, Cho S Y, Chang E S, et al. Analysis of PIK3CA Mutation Concordance and Frequency in Primary and Different Distant Metastatic Sites in Breast Cancer. Cancer Research and Treatment, 2023, 55(1): 145-154.

[8]Baselga J et al. Biomarker analyses in CLEOPATRA: a phase III, placebo-controlled study of pertuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive, first-line metastatic breast cancer. J Clin Oncol 32, 3753–3761

[9]Chen YF, Xu YY3, Shao ZM, et al. Resistance to antibody-drug conjugates in breast cancer: mechanisms and solutions. Cancer Commun (Lond). 2023 Mar;43(3):297-337.

[10]Fernanda M, Elise D, Amelie L, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2110-2120.

[11]Hu D, Lyu X, Li Z, et al. p95HER2, a truncated form of the HER2 oncoprotein, drives an immunosuppressive program in HER2+ breast cancer that limits trastuzumab deruxtecan efficacy. Nat Cancer. 2025 Jul;6(7):1202-1222.

[12]Jean-S Frenel , Jean Z, Catherine C, et al. Tucatinib Combination Treatment After Trastuzumab-Deruxtecan in Patients With ERBB2-Positive Metastatic Breast Cancer. JAMA Netw Open. 2024 Apr 1;7(4):e244435.

[13]Paolo T, Do L, Julia F, et al. Outcomes of subsequent treatment regimens after trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2025 Nov 1;117(11):2327-2335.

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