为什么自闭症孩子对新事物不感兴趣？科学家揭示梨状皮层缺陷导致全脑连接性改变与感觉障碍机制

2025年11月20日，中央研究院Yi-Ping Hsueh和Chien-Yao Wang团队在《Molecular Psychiatry》发表：Shared and divergent alteration of whole-brain connectivity and sensory deficits in multiple autism mouse models，揭示了多种自闭症小鼠模型中全脑连接性的共有与差异性改变及其与感觉缺陷的关系。

自闭症谱系障碍（ASD）是一种异质性的神经发育性失连接综合征。识别其中的神经环路缺陷对于理解ASD的病因至关重要，然而多个脑区的参与以及遗传变异的多样性使这一分析变得复杂。研究利用AI全脑图谱平台BM-auto分析三种ASD小鼠模型（Tbr1⁺/⁻、Nf1⁺/⁻、Vcp⁺/R95G），发现尽管各自环路异常不同，但均在梨状皮层（调控嗅觉与社会行为的关键区域）表现出一致缺陷：Thy1-YFP信号减弱、阳性神经元减少并伴有嗅觉辨别障碍。操控该脑区可改变社会行为凸显其在ASD中的核心作用。

图一 Tbr1、Nf1和Vcp缺陷导致Thy1-YFP小鼠大脑中YFP分布模式的差异

BM-auto分析显示，Tbr1⁺/⁻小鼠相较于其野生型同窝对照，倾向于在更多脑区表现出更高的YFP信号。相比之下，Nf1⁺/⁻小鼠则在更多脑区表现出比野生型同窝对照更低的YFP信号。Vcp⁺/R95G小鼠则呈现出压倒性的YFP信号减弱，在左右半球分别有254个和228个脑区的YFP信号降低，仅有三个脑区在左右半球显示出高于野生型同窝对照的YFP信号。因此，Tbr1、Nf1和Vcp的缺陷对Thy1-YFP报告基因在小鼠大脑中的分布产生了截然不同的影响。

图二 Tbr1、Nf1和Vcp缺陷对不同脑区中Thy1-YFP神经元数量的影响各不相同

除了总体YFP信号外，作者还基于胞体中的信号分析了Thy1-YFP神经元的数量。

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结果：

总体而言，Tbr1、Nf1和Vcp缺陷也影响了不同脑区中Thy1-YFP神经元的数量。与总体YFP信号的结果类似，Tbr1⁺/⁻小鼠大脑中有更多区域含有更多的YFP阳性细胞。与YFP信号的结果不同的是，Nf1⁺/⁻小鼠在更多脑区表现出YFP阳性细胞数量的增加。而Vcp⁺/R95G小鼠再次显示出更多脑区的YFP阳性细胞数量减少。因此，Tbr1、Nf1和Vcp缺陷对脑区中Thy1-YFP神经元数量的影响也各不相同。

图三 Tbr1⁺/⁻小鼠中向VP的过度连接

基于全脑分析的结果，作者进一步开展了逆行标记实验以阐明脑连接性的变化。研究选取了两个不含Thy1-YFP神经元的VP（负责躯体感觉）和LGd（参与视觉处理）作为示例。在Tbr1⁺/⁻小鼠中，这两个区域却显示出更强的YFP信号，提示可能接收了更多来自皮层的投射。为验证这一点，作者在VP和LGd注射了可逆行标记上游神经元的CTB。

结果：

向VP投射的同侧初级躯体感觉皮层（尤其是上肢区）和次级躯体感觉皮层，在Tbr1⁺/⁻小鼠中显著增强；同时，来自上丘等中脑运动相关区域的投射则略有减弱。这些发现表明，Tbr1基因剂量不足导致感觉皮层与丘脑之间的连接过强，而某些运动相关通路则轻微减弱，揭示了Tbr1在调控感觉-丘脑环路中的关键作用。

图四 化学遗传学抑制PIR所引起的行为变化

为了进一步评估梨状皮层（PIR）在嗅觉辨别和相互社交互动中的作用，作者在野生型小鼠中采用了化学遗传学失活策略来调控PIR的活动。AAV感染两周后，小鼠经过数天的环境适应依次接受两次嗅觉辨别测试（间隔一周）和两次相互社交互动测试（间隔三天）。在嗅觉辨别方面，C21处理干扰了野生型小鼠的嗅觉感知：在第一次试验中，小鼠对柠檬烯的嗅闻时间并未显著长于矿物油；在第六次试验中，对新气味2-庚醇的嗅闻时间也与熟悉气味柠檬烯相当。这种C21效应具有特异性，因为一周后同一组小鼠在接受溶剂对照处理时，其嗅觉反应未受影响。这些结果表明，PIR失活确实会损害嗅觉感知与辨别能力。在相互社交互动实验中，小鼠在第1天接受溶剂对照处理，在第4天接受C21处理，随后分别与一只陌生小鼠接触。作者对其进行姿态估计，比较第1天与第4天的行为特征发现，PIR抑制显著减少了鼻对尾和并排互动行为，但未影响其他类型的社交互动。与此一致的是，C21注射后小鼠的环顾行为明显增加。这些结果表明，PIR调控社交行为，其中鼻对尾和并排互动尤其依赖于PIR的正常活动。

综上所述，感觉相关脑区中的Thy1-YFP神经元易受ASD相关功能障碍的影响。皮层感觉区域的异常发育和/或功能可能在ASD的病因中起关键作用。未来应深入研究各个皮层感觉区域具体的连接性和功能缺陷。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03340-2

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