上海
撰文|林无隅
恶性肿瘤的快速生长使癌细胞暴露于复杂且不稳定的代谢微环境中，包括缺氧、营养匮乏、代谢废物积累以及酸化。癌细胞能够在这些不利条件下存活和增殖，依赖于其高度的代谢可塑性和应激适应能力【1-3】。目前，对于单一代谢胁迫（如低氧或营养缺乏）的反应机制已有较深入研究【4】，但在体内，癌细胞往往同时面对多种代谢压力，这些应激之间的交互作用尚不清楚【5】。因此，理解癌细胞如何整合应对多种代谢应激，以及哪种应激在体内最具决定性意义，成为该领域亟待解决的问题。
近日，德国癌症研究中心和海德堡大学分子生物学中心联盟Johannes Zuber和Wilhelm Palm在Science杂志发表了
Acidosis orchestrates adaptations
of energy
metabolism in tumors的研究文章。研究人员设计了一种顺序式 CRISPR 筛选策略，首先在体外多种代谢应激条件下进行全基因组筛选，随后在小鼠原位胰腺癌模型中进行体内聚焦筛选，以系统识别驱动肿瘤内癌细胞适应性的关键代谢调控基因。通过比较体内外筛选结果，研究发现体内肿瘤的基因依赖性最接近体外乳酸处理条件下的模式，提示酸化是塑造肿瘤细胞代谢状态和适应力的核心因素。进一步机制研究揭示，酸性环境通过抑制细胞质ERK活性，降低DRP1的磷酸化水平，从而抑制线粒体分裂并促进融合，重编程癌细胞代谢以增强在营养匮乏下的生存能力。
研究者首先在胰腺癌细胞中，在低葡萄糖、低氨基酸、低氧、乳酸积累等多种代谢应激条件下进行了全基因组 CRISPR 筛选，识别出不同条件下调控细胞存活的关键基因。随后整合分析发现，各种应激条件下的基因依赖谱差异显著。为了验证体内环境最接近哪种体外应激状态，作者将筛选中获得的候选基因构建为聚焦 sgRNA 文库，并在小鼠胰腺原位肿瘤模型中进行体内筛选。结果显示，体内肿瘤的基因依赖模式与乳酸处理组最为相似，提示肿瘤内酸性环境是关键代谢应激因素。
研究人员进一步分离了乳酸的代谢底物效应与酸化效应，证明低 pH 环境而非乳酸分子本身是引起代谢改变的决定性因素。代谢通量分析显示，酸性条件下细胞糖酵解水平下降，而线粒体呼吸增强，葡萄糖利用减少，脂肪酸、乙酸和谷氨酰胺氧化增加。功能抑制实验表明，在酸性环境中抑制糖酵解对细胞存活影响较小，而抑制线粒体呼吸显著降低细胞存活率，说明酸化促使癌细胞依赖氧化代谢维持能量供给。
作者发现酸性环境特异性抑制细胞质 ERK 的活性，从而降低 DRP1 的磷酸化水平，导致线粒体分裂受阻并促进线粒体融合。通过构建活性型 DRP1 突变体或敲除线粒体融合相关蛋白（如 OPA1、MFN1），可逆转酸性诱导的线粒体融合与代谢重编程，并抑制酸性肿瘤环境中的细胞生长。此外，通过基因操作降低肿瘤酸度（如敲除乳酸脱氢酶 Ldha）可改变细胞对糖酵解与氧化代谢的依赖，进一步证明 pH 是调控肿瘤代谢适应的关键因素。
综上所述，该团队通过顺序式CRISPR筛选结合代谢机制研究，系统揭示了酸化是体内肿瘤代谢适应的核心驱动力，其通过ERK–DRP1通路调控线粒体融合并促进氧化代谢。这一研究首次在体内层面明确了肿瘤酸化不仅是代谢副产物，而是主动塑造癌细胞代谢网络的重要信号因素。该发现为理解肿瘤微环境与代谢重编程的关系提供了新的理论基础，并提示针对酸性肿瘤环境的新型治疗方向，例如抑制线粒体融合或阻断氧化代谢可能更有效。此外，该研究也提示临床使用的 MEK/ERK 抑制剂可能意外促进线粒体融合和氧化代谢状态，从而影响治疗耐药性。
https://doi.org/10.1126/science.adp7603
制版人： 十一
参考文献
1. L. W. S. Finley, What is cancer metabolism?Cell186, 1670–1688 (2023). doi: 10.1016/j.cell.2023.01.038; pmid: 36858045
2. A. Muir, L. V. Danai, M. G. Vander Heiden, Microenvironmental regulation of cancer cell metabolism: Implications for experimental design and translational studies.Dis. Model.Mech. 11, dmm035758 (2018). doi: 10.1242/dmm.035758; pmid: 30104199
3. N. N. Pavlova, J. Zhu, C. B. Thompson, The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging.Cell Metab.34, 355–377 (2022). doi: 10.1016/j.cmet.2022.01.007; pmid: 35123658
4. M. V. Liberti, J. W. Locasale, The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells?TrendsBiochem. Sci.41, 211–218 (2016). doi: 10.1016/j.tibs.2015.12.001; pmid: 26778478
5. R. J. DeBerardinis, N. S. Chandel, Fundamentals of cancer metabolism.Sci. Adv.2, e1600200 (2016). doi: 10.1126/sciadv.1600200; pmid: 27386546
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