【Nature Communications】高效立体保持，脱羧酰胺化反应！

《Decarboxylative stereoretentive C–N coupling by harnessing aminating reagent》

期刊: Nature Communications 2024, 15, 3788；https://doi.org/10.1038/s41467-024-48075-w

作者: Jeonguk Kweon, Bumsu Park, Dongwook Kim, Sukbok Chang

近年来，过渡金属催化的碳-碳或碳-杂原子键偶联策略已成为构建复杂分子结构的强大工具。其中，利用丰富的羧酸或其衍生物进行脱羧碳-氮键形成反应备受关注，以获取烷基或芳胺类关键药效团。 传统方法具有诸多局限性，过渡金属催化的脱羧偶联需高温（>100°C），且仅适用于芳基/炔基羧酸。自由基路径导致手性中心丢失，无法合成α-手性胺。Curtius重排等传统方法需使用危险试剂（如叠氮化物）。

本文提出了一种碱介导、立体保持的脱羧酰胺化方法，利用1,4,2-二恶唑-5-酮（dioxazolone）作为高反应性胺化试剂，在无过渡金属、常温条件下反应，适用于所有类型的羧酸（一级、二级、三级），为合成重要药效团α-手性胺提供了途径。该方法具有高官能团耐受性、易扩展性及15N同位素标记的便捷性。实验与计算机制研究表明，反应通过以下步骤进行：1、羧酸盐对dioxazolone的亲核加成；2、重排形成二羰基N-羟基中间体；3、转化为异羟肟酸酯并进行Lossen型重排；4、原位生成的异氰酸酯与羧酸盐立体保持地形成C–N键。

反应优化

最佳条件：DBU（2当量）为碱，DMSO为溶剂，常温反应4小时，产率83%。弱碱（如TEA）无效，强碱（如DBU）促进羧酸盐的亲核性。

底物范围

非手性羧酸：环状、支链、芳基羧酸均适用（产率31-89%），耐受烯烃、炔烃、卤素、Boc保护基等。

手性羧酸：各类手性羧酸，包括萘普生（Naproxen）、布洛芬（Ibuprofen）等药物分子均高效反应，立体保持率>99:1 e.r.。

生物分子后期修饰：成功应用于非甾体抗炎药（NSAIDs）、胆酸衍生物等。应用潜力高，克级规模反应：产率92%，立体保留性不变。15N同位素标记效率高，使用15N-dioxazolone高效标记，仅需1当量15N源。

反应机理

关键证据：交叉实验证明中间体Int3的对称性。使用羟基胺类似物验证Lossen重排步骤。

通过DFT计算与实验验证，反应路径如下：1、亲核加成：羧酸盐进攻dioxazolone的羰基，形成开环中间体（ΔG‡=19.1 kcal/mol）。2、重排与脱羧：生成二羰基N-羟基中间体，释放CO₂。3、Lossen重排：异羟肟酸酯转化为异氰酸酯，避免自由基路径。4、C–N键形成：异氰酸酯与羧酸盐偶联，立体化学完全保留。

本研究成功开发了一种无过渡金属、立体保持的脱羧酰胺化反应，利用dioxazolone作为胺化试剂，在温和条件下实现广泛羧酸的转化。该方法不仅为α-手性胺的合成提供了新途径，还具有高官能团耐受性、易扩展性及同位素标记能力。机理研究表明，反应通过亲核加成与重排路径进行，完全避免了自由基中间体，从而确保立体化学的保留。这一策略在药物化学与合成化学中具有重要应用潜力。