FDA对窄治疗指数药物评价的一些观点

在临床实践中，窄治疗指数（NTI）药物指需要谨慎调整剂量并进行常规临床监测才能实现有效治疗的药物。NTI药物一般用于预防或治疗严重疾病（如癫痫、心力衰竭、心律失常、甲状腺功能减退、血栓栓塞、静脉血栓形成、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和器官移植）的患者群体。与常规药物相比，NTI药物的有效浓度与中毒浓度之间的差异较小，剂量的微小变化可能导致药理作用的显著变化，从而增加患者（尤其是老年患者、合并多种疾病、依从性差或同时使用多种药物的患者）发生严重不良事件或疗效不佳的风险。因此，临床医生通常会监测使用NTI药物患者的系统药物浓度和/或药效学（PD）效应，以安全地调整剂量并提供个体化治疗。

过去，NTI药物的识别主要基于临床实践的经验。通常被认为具有NTI的药物包括华法林、碳酸锂、地高辛、苯妥英、茶碱和他克莫司等。目前，各监管机构对NTI药物尚缺乏统一接受的术语、定义和标准化定量标准。例如，欧洲药品管理局（EMA）使用“NTI药物”这一术语，日本药品安全局（PSB）使用“窄治疗范围药物”，加拿大卫生部则使用“关键剂量药物”这一术语。加拿大卫生部对“关键剂量药物”的定义为：那些剂量或浓度的微小差异可能导致严重治疗失败和/或严重药物不良反应的药物。EMA没有提供明确的定义或评估NTI药物的标准，但通常建议基于临床考虑进行逐案NTI评估。日本PSB提供了一份窄治疗范围药物清单，但未提供定义或纳入该清单的具体标准。

美国联邦法规（21 CFR 320.33）将窄治疗比药物定义为：1）半数致死剂量（LD50）和半数有效剂量（ED50）的中位数差异小于2倍，或者血液中毒性浓度下限和有效浓度下限的差异小于2倍；2）需要谨慎调整剂量和患者监测才能确保药物的安全、有效使用。然而，这一定义的实用性存在一些挑战。1995年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了行业指南文件，提供了一份窄治疗范围药物清单，但未提供定义和标准。1999年，FDA首次发布（后经修订）的草案指南将窄治疗范围药物定义为“那些需要进行治疗药物监测的药物物质，和/或产品标签中注明该药物为窄治疗范围药物”。随后，FDA在2006年和2012年发布了（后经修订并纳入其他指南）的草案指南，列出了具有窄治疗范围的细胞色素P-450（CYP）底物。窄治疗范围的CYP底物是指那些暴露-反应关系表明，由于同时使用CYP抑制剂导致暴露水平的小幅增加可能引发严重安全问题的药物。2010年和2011年，FDA召开了咨询委员会会议，讨论了这些药物的术语和定义等问题。根据咨询委员会的建议，FDA目前使用“NTI药物”这一术语，定义为“那些剂量或血液浓度的微小差异可能导致危及生命的严重治疗失败和/或导致持续或显著的残疾或丧失能力的药物不良反应的药物”。鉴于这些术语的不一致，各监管机构之间为NTI药物的术语和定义进行协调合作，可能有助于在药物开发和监管审查过程中增强清晰度和一致性。

NTI仿制药

鉴于药品的高成本，美国各州已通过法律和/或法规，鼓励用仿制药替代创新药。此外，FDA实施了药物竞争行动计划（Drug Competition Action Plan, DCAP），旨在进一步促进仿制药市场的竞争，提高仿制药审评的效率和透明度。

无论药物是否为NTI药物，创新药都可以被治疗等效的仿制药替代，且替代产品在标签规定的条件下使用时，预期具有与原研药相同的临床效果和安全性。为了达到治疗的生物等效性（BE），仿制药必须满足以下条件：1）是药品等效物（含有相同剂量、相同活性成分、相同剂型和给药途径）；2）已证明生物等效性；3）在标签规定的条件下使用时，预期具有相同的临床效果和安全性。

BE是指在相同摩尔剂量下，药品等效物（或药品替代品）在药物作用部位的活性成分或活性部分的释放速率和程度没有显著差异。FDA通过发布《经治疗等效性评价批准药品》（即“橙皮书”）来识别批准的药品信息、专利和市场独占信息等。此外，FDA还发布产品特定指南（PSGs），分享其对创新药和仿制药之间建立治疗等效性的最合适方法的当前观点和建议。

对于NTI药物，FDA在指南中发布了针对这类药物的独特建议，以促进NTI药物的仿制药开发。

常规药物的BE要求

对于大多数常规药物，BE研究的重点是药物从制剂中释放进入系统循环的过程。在BE研究中，申请人将受试制剂（T，通常是仿制药）的系统暴露特征与参比制剂（R，也称为参考产品，RS）进行比较。RS是由FDA选定的，用于ANDA（简化新药申请）审批所需的体内BE研究的药物。通常情况下，FDA会选择橙皮书中指定的参比制剂（RLD）作为RS。但在某些情况下，如RLD因安全性和有效性以外的原因撤市时，RS和RLD可能会有所不同。

BE研究通常依赖药代动力学（PK）终点，如达峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC），通过测定生物基质（如全血、血浆或血清）中的药物浓度来评估药物的吸收速率和程度。对于大多数剂型，FDA推荐采用单剂量、两周期、两序列、两处理（如两交叉）设计，受试者在不同周期分别接受T和R制剂。在统计分析中，采用双单侧检验（TOST）方法比较T和R制剂的平均PK值，这种方法也被称为平均生物等效性分析（ABE）。

在ABE分析中，主要比较的是T和R制剂的平均PK参数的比值，而不是差异。由于统计分析建议对PK数据进行对数转换，因此可以在对数尺度上推断两种均值的差异，并将其重新转换为原始尺度上两种平均值（几何均值）的比值。对于常规药物（非高变异性药物或NTI药物），BE接受标准要求每个PK参数的几何均值比的90%置信区间（CI）完全落在80.00%到125.00%之间。这点，相信大多数朋友是熟知的。那么对于NTI类药物，也参照这一标准吗？FDA针对NTI药物的相关指南如下。

NTI药物BE要求

与常规药物相比，FDA建议对NTI药物采用更严格的质量和BE标准，以确保其与RLD的治疗等效性。这些更严格的BE标准的制定，主要基于之前的咨询委员会建议、对NTI药物的建模与模拟研究，以及FDA内部讨论。

对于NTI药物的BE评估，FDA推荐采用体内BE研究，使用参考缩放平均生物等效性（RSABE）方法，并采用四周期、完全重复交叉设计。在这种设计中，受试者在四个周期内分别接受两次T和R，采用T-R-T-R或R-T-R-T的序列。通过重复给药，可以计算受试制剂（sWT）和参比制剂（sWR）的个体内标准差，用于评估两者的个体内变异性（WSV）。这种WSV比较被认为是评估NTI药物的关键，因为测试产品的药物浓度变异性增加可能会导致治疗失败或严重不良事件。

此外，NTI药物的BE评估使用比常规药物更严格的BE限值。由于大多数NTI药物的药代动力学参数具备低至中等程度的WSV（≤30%），FDA根据参比制剂的sWR调整BE限值，但上限不超过常规BE限值80.00%~125.00%。例如，当sWR为0.1时，BE限值为90.00%~111.11%；当sWR不是0.1时，BE限值会根据sWR调整。当sWR<0.1时，BE限值比90.00%~111.11%更窄。当sWR>0.1时，BE限值比90.00%~111.11%更宽，但不会超过80.00%~125.00%。如下图红线所示。图中还给了两个示例，当sWR为15%时，BE接受范围为0.85-1.17，绿色的90% CI为0.88-1.02，完全落在等效范围内。当sWR为10%时，BE接受范围为0.90-1.11，受试药物90% CI（0.88-1.02），下限落在等效范围以外，即不再生物等效。

FDA还建议，NTI药物的BE研究需满足以下标准：1）使用参考缩放平均BE分析，95%上限置信区间小于或等于零；2）使用未缩放平均BE分析，几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%之间；3）受试制剂与参比制剂个体内标准差比值（σWT/σWR）的90%置信区间上限不超过2.5。

此外，FDA的产品特定指南还可能建议进行体外BE研究（如溶出度测试）或提供其他BE标准。

另外，尚未获批的ANDA申请可能会受到药品NTI特性认定的影响。一旦确定某药物符合NTI药物的一般特征，FDA将更新PSG，推荐采用NTI药物的BE研究方法，包括四周期、完全重复交叉设计以及NTI药物的BE标准。如果申请人在新的或修订的PSG推荐的NTI药物BE标准之前，已经开始了体内BE研究，申请人可以请求PSG电话会议，以获取机构对其开发计划可能受到的影响的反馈。

在某些情况下，ANDA可能在FDA认定该药物为NTI药物之前获批，因此未采用四周期、完全重复交叉设计和NTI药物的BE标准。通常，FDA在批准时会认定药物与RLD生物等效且治疗等效。尽管FDA会认为其当前的NTI药物BE方法是最准确、灵敏和可重复，但并不意味着之前进行的BE研究无法检测到仿制药与RLD在PK特征上的临床显著性差异。除非FDA发现证据表明ANDA产品可能与相应RLD不具有治疗等效性，或者申请人计划对已批准的药物进行变更并需要新的BE研究来支持变更的批准，否则FDA通常不期望已获批ANDA的持有人根据获批后修订的BE建议重新按照新的标准进行BE验证。

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