“直接脱氨”策略有望降低药物成本

来源：科技日报

中国科学院大学杭州高等研究院研究员张夏衡正在准备实验试剂。受访单位供图

◎本报记者 江 耘 通讯员 薛雅文

近日，中国科学院大学杭州高等研究院研究员张夏衡团队与合作企业在《自然》上发表论文，阐述了他们改造芳香胺的最新研究成果。研究中，他们使用“直接脱氨”新策略，通过廉价试剂将芳香胺中稳定的碳—氮键替换为功能各异的多种重要化学键，有望规避传统工艺潜在的爆炸风险与重金属污染。这让从1884年沿用至今的芳香胺应用工艺迎来了新突破，也为解决抗癌药成本难题带来了希望。

该论文从投稿《自然》到正式发表仅用时不到50天，并获得审稿人的高度评价。制药巨头辉瑞公司高级研发总监斯科特·巴格利在公开审稿意见中称其为“真正的杰作”。

绕开高风险的重氮盐中间体

在微观视角下，很多化合物可以看作由无数“小积木”拼接而成。芳香胺相当于其中的“基础积木”，在抗癌药物合成等领域有广泛应用，但在拼接过程中，需要将芳香胺原有的氨基去除，将其转化成能拼接具备各种功能部件的“功能积木”。

在过去的一个多世纪里，工业领域长期沿用一种发明自140年前的传统工艺去除芳香胺的氨基：先将芳香胺转化为重氮盐中间体，再通过铜盐促进等手段去除氨基，引入新官能团，开展后续转化。传统工艺的关键问题在于，重氮盐不稳定，具有爆炸危险性。此外，传统工艺还面临铜消耗大、污染物处理成本高等问题，与当前“双碳”目标下的绿色理念不相符。

同时，在抗癌药生产领域，许多基于芳香胺的抗癌药中间体的合成路线复杂，相应的设备成本、原料成本、污染处理成本等，都会影响药品价格。

为此，寻找一条安全、绿色、简洁的芳香胺转化路径，是全球科学家不断努力的方向。

经过三年潜心攻关，张夏衡团队创造性地提出“直接脱氨”策略，不用将芳香胺转化成重氮盐，而是直接对其碳—氮键进行精准剪切与替换。

微量副产物是合成关键

记者了解到，该团队主要聚焦绿色药物合成方法和工艺开发、活性分子精准修饰等生物医药前沿领域。此次研究中，就芳香胺类化合物的高效、安全转化工艺优化策略，团队与合作企业前期开展了成百上千次试验，起初都没有突破性进展。

直到2022年底，团队和企业一起发现了N-硝基胺在实验体系中的存在，但当时它的含量极少，被认为是实验中的副产物。

张夏衡说，在和学生分析、复盘各项试验时，他注意到仪器设备检测到了微量的目标产物。他们进一步分析实验副产物，想获得更多关于目标产物生成机制的蛛丝马迹。后来，团队通过一步步抽丝剥茧，最终发现了N-硝基胺的作用——它并非单纯的副产物，而是能高效介导目标产物合成的关键活性中间体。

在此基础上，经过一年多的验证优化，团队开发出了一种借助N-硝基胺实现芳香胺直接脱氨的全新方法。他们利用实验室中常见且价格低廉的试剂，在温和条件下，利用芳香胺在硝酸介导下原位形成N-硝胺中间体，随后通过脱除一氧化二氮，使芳香胺中稳定的碳—氮键断裂，再原位引入羟基、卤素、氰基、烷基、芳基等多种功能基团。

整个过程无需制备危险中间体，也无需重金属参与，反应条件温和、操作简便。为进一步提高操作便捷性，团队还开发了一锅法脱氨交叉偶联策略。只需在脱氨反应中间体中直接加入相应的偶联试剂，即可在同一反应体系中完成多种交叉偶联反应。

“这项成果本可以在100多年前就被发现的。”张夏衡坦言。早在1893年，N-硝基胺就被科学家报道过，但并未被深入研究。

新工艺适配多元药用原料

这项研究有望改变当前医药行业的制药路径。此次研究中，团队挑选了多个制药企业最常用的含氮类中间体，进行合成实验，转换其中的氨基，结果表明，这一新策略几乎适用于所有类型的药用杂芳胺及电性、结构各异的苯胺衍生物，不受氨基位置限制。

同时，该团队已经与若干药企对接，准备将新技术应用于相关药物中间体的合成。所谓药物中间体，是药品从“基础化工原料”到“最终成品药”的关键中间产物。根据《2025年中国定制药物中间体市场占有率及行业竞争格局分析报告》，许多现代创新药物尤其是靶向抗癌药、抗病毒药和生物制剂的小分子前体，依赖于含有多个立体异构中心的中间体，这对合成工艺中的选择性控制提出了极高要求。据合作企业估算，新技术有望将某些药物中间体的生产成本降低40%—50%，并实现规模化绿色生产。

采用这一新策略，团队成功实现目标药物中间体公斤级连续合成，这意味着相关技术已完成中试验证。张夏衡说：“一个普通药厂的工人，看了我们的配方就能操作。”

张夏衡指出，目前团队只是完成了初步的理论研究和实验室规模验证。这项策略的应用潜力和放大反应的安全性测试，还需要更多工业界专家进一步研究和推广，其长期积累和验证的时间维度可能需要跨越几年、甚至几十年。