肖惠敏说抗衰老：Science子刊：武汉大学发现靶向Nr4a3可打破衰老魔咒！（特约通讯员：左月园）

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（来源：抗衰老产业联盟）

心血管疾病是导致全球死亡率升高的重要原因，其中心肌梗死（MI）在老年人群中尤为常见。急性心肌梗死会导致大量心肌细胞丢失，并激活驻留的心脏成纤维细胞（CFs），形成无收缩性的瘢痕组织。

将成纤维细胞直接重编程为诱导型心肌细胞 (iCM) 为心脏修复提供了一种再生策略，但其在成年和衰老细胞中的效率会下降。

2025年11月14日，来自武汉大学中南医院的研究团队在 Science Advances 杂志发表题为“Blocking nuclear receptor Nr4a3 unlocks the senescence barrier to promote direct cardiac reprogramming”的文章。

该研究发现，细胞衰老是限制心脏成纤维细胞可塑性和心肌生成转化的主要障碍。功能缺失筛选鉴定出 Nr4a3 是影响该过程的关键抑制因子，过表达 Nr4a3 会促进衰老并抑制 iCM 的诱导，而敲低 Nr4a3 则增强了小鼠和人类衰老 CF 的重编程。

研究人员首先分离了不同年龄小鼠的成纤维细胞，并将其应用于先前建立的MGT（Mef2c/Gata4/Tbx5）重编程方案。结果发现，年轻小鼠的成纤维细胞的重编程效率显著高于成年和老年小鼠的成纤维细胞。此外，与年轻 iCM 相比，成年和老年 iCM 的心脏基因和离子通道基因表达较低，但纤维化基因表达较高，表明其心脏转录处于抑制状态。

研究人员进一步阐明衰老诱导心肌细胞（iCMs）的重编程轨迹，发现老年组小鼠中 iCM 细胞的比例显著低于新生儿组，表明衰老 iCM 中重编程进程的延迟和效率降低。

紧接着，研究人员发现与年轻小鼠 CFs 相比，成年和衰老小鼠 CFs 中 SA-β-gal 活性和 γ-H2AX 表达显著升高，且细胞衰老抑制 iCM 转化。值得指出的是，衰老细胞清除可提高 iCM 重编程效率。

鉴于观察到的衰老相关 iCM 转化抑制，研究人员随后探究了导致这一障碍的分子驱动因素。通过功能筛选，发现与对照组相比，Nr4a3 敲低导致 iCM 生成增加最为显著，重编程效率显著提高了约三倍，表明 Nr4a3 是一个关键的重编程抑制因子。

机制上，Nr4a3 的缺失将染色质结构从纤维化和炎症状态重塑为再生性心脏程序。阻断下游 Cxcl14 可恢复难治性成纤维细胞的重编程。体内实验更是表明，Nr4a3 基因敲低可改善心肌梗死后的心脏功能。

总的来说，这些发现表明细胞衰老是心脏重编程的主要障碍，并确定 Nr4a3 及其效应因子是增强心脏再生的潜在靶点。

文章来源：aging

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