2025 ESMO | 殷咏梅、黄香教授：高缓解，长PFS！SHR-A1811联合方案或将为HER2+mBC一线治疗再添新选择

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SHR-A1811强强联合方案惊艳亮相，有望提供一线治疗优效新选择

金秋十月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国柏林盛大召开。作为肿瘤领域最具影响力的权威学术平台之一，ESMO大会汇聚了全球各地的专家学者，共同探讨乳腺癌领域的前沿进展。本届大会上，乳腺癌领域再度成为学术焦点，仅突破性摘要便有十余项研究入选。其中，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）以口头汇报的形式公布了一项关键II期临床研究结果（摘要号：536MO），证实SHR-A1811与帕妥珠单抗（P）的联合治疗策略在HER2阳性晚期乳腺癌患者中展现出卓越的疗效和可控的安全性[1]。此外，本次大会上还公布了一项III期随机对照临床研究——HORIZON-Breast01[2]，为SHR-A1811在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的应用提供了坚实的循证依据。

在此背景下，医学界肿瘤频道特邀江苏省人民医院殷咏梅教授（536MO，Leading PI）和黄香教授，围绕本次ESMO大会上公布的SHR-A1811最新数据展开深度解读，并展望其对HER2阳性乳腺癌治疗格局的深远影响。

数据解读：SHR-A1811+P治疗方案的疗效与安全性

SHR-A1811的1b/2期临床研究（NCT05353361）是一项多中心、开放标签、剂量探索和疗效拓展的临床研究。1b阶段剂量探索队列，纳入了既往接受过曲妥珠单抗联合化疗，且在转移性治疗中接受过≥1线治疗的HER2阳性不可切除/转移性乳腺癌患者，剂量递增为3.2 mg/kg、4.8 mg/kg和6.4 mg/kg，每3周一次（Q3W），联合帕妥珠单抗（840 mg负荷剂量，随后420 mg Q3W），主要研究终点为剂量限制性毒性（DLT）和安全性。研究的2期疗效扩展部分，纳入了初诊转移或在完成（新）辅助治疗后＞12个月复发的HER2+不可切除/转移性乳腺癌患者，主要研究终点是客观缓解率（ORR）。

图1 SHR-A1811的1b/2期临床研究（NCT05353361）的研究设计

疗效初显：高缓解与持久疾病控制并存

截止2025年3月31日，研究共入组了75例患者，其中剂量探索阶段10例，疗效扩展阶段65例。中位随访时间为22.2个月（范围：3.1-31.8），入组患者的中位年龄为56.0岁（范围：30-74），49.3%的患者为ECOG评分1分，52%为HR+，48%为HR-，中位转移灶数量2个。

在肿瘤缓解方面，SHR-A1811+P各剂量组均显示出积极疗效：3.2mg/kg剂量组ORR达63.6%（95%Cl 30.8-89.1），4.8mg/kg剂量组提升至86.4%（95%Cl 65.1-97.1），6.4mg/kg剂量组维持在84.4%（95%Cl 67.2-94.7）。

图2 SHR-A1811+P在1b期和2期ORR数据

在无进展生存期（PFS）方面，SHR-A1811+P的3.2mg/kg剂量组中位PFS达27.8个月（95%Cl 16.6-NR），4.8mg/kg和6.4mg/kg的mPFS目前尚未达到。并且，三个剂量组的12个月PFS率均在90%以上。

图3 SHR-A1811的1b/2期临床研究（NCT05353361）的PFS数据

安全性数据：无剂量限制毒性和间质性肺病（ILD）发生

安全性方面，1b期未发现剂量限制性毒性。同时，与既往临床试验一样，未发现新的安全信号。整体上，SHR-A1811+P组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为73.3%，3.2mg/kg剂量组发生率为33.3%，4.8mg/kg剂量组为72%，6.4mg/kg剂量组发生率为91.4%。其中，SHR-A1811+P组最常见的不良反应（总体发生率＞20%）包括中性粒细胞减少、恶心、白细胞减少、恶心和呕吐等。并未报告死亡和ILD发生事件。

图4 SHR-A1811的1b/2期临床研究（NCT05353361）的整体安全性数据

图5 SHR-A1811的1b/2期临床研究（NCT05353361）常见TRAEs的发生率

殷咏梅教授点评

高效低毒，机制协同：SHR-A1811+P为HER2阳性晚期乳腺癌再添高效治疗新选择

在乳腺癌的探索历程中，HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%~20%，因侵袭性强、易复发转移，患者预后较差，长期以来是临床诊疗的难点和痛点[3,4]。随着单克隆抗体、小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）和抗体偶联药物（ADC）的陆续问世，显著改善了这部分患者的生存预后。然而，仍有部分患者存在现有治疗反应不足、不耐受以及耐药等问题，面临着疗效瓶颈和毒性困扰的双重挑战[5,6]。

SHR-A1811作为我国自主开发的新型HER2 ADC药物，由含马来酰亚胺四肽（GGFG）的可裂解四肽连接子将曲妥珠单抗和高活性拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康偶联而成，这一创新结构设计赋予了该药物多方面的综合优势。通过引入环丙基修饰，增强了毒素的膜渗透性，有助于拓宽治疗窗；其药物抗体比（DAR）为6:1，能够在维持高效杀伤力的同时平衡毒性。此外，连接子-毒性系统具有高度稳定性，可显著降低毒素在循环中提前释放的风险，从而在提高疗效的同时减少脱靶毒性。

更值得强调的是，在作用机制上，SHR-A1811利用曲妥珠单抗的靶向性，将高毒性的细胞毒性药物精准递送至HER2阳性肿瘤细胞内，在溶酶体降解后释放载荷，从而诱导细胞凋亡。不仅如此，SHR-A1811对不同HER2表达水平的肿瘤细胞中均展现出较低的细胞毒性药物半抑制浓度，显示出更强的肿瘤抑制效果。同时，该药物在偶联后仍保留了与HER2受体的高亲和力、高内化效率及ADCC效应，进一步增强了其抗肿瘤活性、膜穿透能力及旁观者效应[7]。而P是一种靶向HER2胞外区II结构域（ECD2）的人源化单克隆抗体，其核心作用机制是空间位阻抑制HER2与其他HER家族受体的异源二聚化，从而阻断配体依赖性的下游信号通路的激活[8-10]。由此可见，SHR-A1811和P作用模式不同，但存在一定的机制协同互补性，这为后续临床前和临床后联合治疗策略的开发提供了坚实的理论基础。

本次ESMO大会上公布的SHR-A1811的1b/2期临床研究结果显示，在HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗中，SHR-A1811+P联合方案的12月PFS率超过90%，且4.8mg/kg SHR-A1811+P组的ORR高达86.4%，这与今年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上公布的DESTINY-Breast09（DB-09）研究中国队列数据同类药物探索结果的尤为接近[11]。尽管目前随访时间较短，我们也期待随着后续随访时间的延长，SHR-A1811联合治疗策略在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的PFS数据得以进一步提高。安全性方面，SHR-A1811联合治疗方案不良反应以血液学毒性反应和胃肠道反应为主，但通过预防性措施这些不良反应可控；并且1b期未发现剂量限制性毒性。基于这些数据，SHR-A1811+P联合方案展现出优异的肿瘤缓解能力和持久的疾病控制能力，且安全性可控可管理，不仅有望为我国HER2阳性晚期一线乳腺癌患者提供一种高效低毒的新治疗策略，也为后续III期临床研究奠定了坚实基础。

黄香教授点评

全域探索，多维拓展：SHR-A1811全面布局乳腺癌临床诊疗新版图

自20世纪40年代Dr. Ehrlich提出“魔法子弹”概念以来，ADC药物飞速发展，持续迭代升级，也推动乳腺癌治疗逐步迈入ADC新时代。SHR-A1811作为我国自主开发的第三代HER2 ADC药物，在今年ESMO大会上备受关注，成为HER2阳性晚期乳腺癌领域冉冉升起的一颗“新星”。

在HER2阳性乳腺癌领域，SHR-A1811的探索正逐步实现“从单药到联合，从晚期到早期”的探索跨越。早在2020年9月开展的国际多中心前瞻性SHR-A1811-I-101研究评估了SHR-A1811在接受过重度预处理的人表皮生长因子受体2表达或突变的晚期实体瘤中的疗效和安全性。其2024年6月发表在肿瘤学重要期刊Journal of Clinical Oncology中的研究结果显示[12]，SHR-A1811在实体瘤患者中的总体ORR为59.9%，其中在HER2高表达乳腺癌中的ORR为76.3%，HER2低表达乳腺癌的ORR为60.4%，带来显著疗效获益的同时具备较好的安全性特征，因治疗相关不良事件终止治疗的患者比例为6.6%，ILD发生率仅为2.6%，首次证实了SHR-A1811在晚期乳腺癌中的优异疗效，并为其后续临床研究奠定了基础。

除了SHR-A1811的1b/2期临床研究外，本届ESMO大会上还公布了其在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的III期临床研究成果——HORIZON-Breast 01研究，结果显示SHR-A1811单药治疗组取得了30.6个月的mPFS，相较于吡咯替尼联合卡培他滨治疗组显著延长了22.3个月，并降低了78%的疾病进展和死亡风险[2]。值得强调的是，该研究入组患者均为中国人群，且76.1%的患者合并内脏转移，71.8%为帕妥珠单抗经治患者；在生物学特征更为复杂的三阳性亚组中，SHR-A1811同样取得了33.3个月mPFS（HR=0.23）的卓越疗效；并且ILD发生率仅为2.8%，胃肠道反应、乏力等不良反应发生率相较于同类ADC药物更低。本届ESMO大会上公布的两项SHR-A1811相关研究数据，不仅充分证实了SHR-A1811在HER2+晚期乳腺癌中的卓越潜力，其高度贴合我国临床实际的研究设计更为我国临床实践提供了可靠的循证医学证据。此外，II期FASCINATE-N研究证实SHR-A1811单药或联合治疗方案的客观缓解率（pCR）分别为63.2%和62.5%，为优化新辅助治疗策略提供了方向[13]。与此同时，多项HER2早期乳腺癌研究也在积极推进中，包括探索SHR-A1811作为辅助治疗疗效和安全性的HORIZON-Breast05研究、探索HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌中SHR-A1811疗效和安全性的HORIZON-Breast06研究等[14]。同时，也期待SHR-A1811+P联合方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗领域的表现——若HORIZON-Breast 07研究取得阳性结果，将进一步拓宽SHR-A1811的治疗边界，为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗再添高效治疗新选择。

目前，SHR-A1811的探索不止限于HER2阳性晚期乳腺癌，其在三阴性乳腺癌（TNBC）乳腺癌领域也在积极拓展。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的一项在我国开展的多中心、开放标签、剂量递增的Ib/II期扩展队列研究结果显示SHR-A1811联合阿得贝利单抗在II期疗效扩展阶段总人群ORR为69.0%，初次证实了SHR-A1811在晚期TNBC中的潜在疗效[15]。

综上所述，SHR-A1811作为我国首个采用拓扑异构酶I抑制剂作为载荷的第三代HER2 ADC，凭借其高活性载荷，更优化的DAR值和高效低毒的优势，正积极布局涵盖HER2阳性乳腺癌和TNBC不同乳腺癌分子亚型和治疗阶段的全面探索。目前，基于HORIZON-Breast01研究取得的优异结果，2025年9月10日，SHR-A1811的乳腺癌适应症已被我国药品审评中心（CDE）纳入优先评审，期待未来相关适应症的获批，惠及我国更多乳腺癌患者。

专家简介

殷咏梅 教授

江苏省人民医院

二级教授，主任医师，博导

• 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
  

• 北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
  

• 第19届St. Gallen国际乳腺癌大会专家团成员
  

• CSCO乳腺癌专家委员会秘书长
  

• 中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
  

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
  

• CSCO患者教育专家委员会主任委员

专家简介

黄香 教授

副教授，副主任医师

南京医科大学第一附属医院

• 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
  

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
  

• 中国女医师协会乳腺研究中心青年副主任委员
  

• 长江学术带乳腺联盟委员
  

• 江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 江苏省研究型医院学会肿瘤分子靶向专委会秘书长
  

• 加州大学洛杉矶分校访问学者

参考文献：

[1]Huang X, et al. SHR-A1811 plus pertuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic breast cancer: results from a phase 1b/2 study. 2025 ESMO 536MO.

[2]Song EW, et al. SHR-A1811 versus pyrotinib plus capecitabine in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (BC):a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study (HORIZON-Breast01). 2025 ESMO LBA19.

[3]Li Y, et al. Incidence, risk factors and survival of patients with brain metastases at initial metastatic breast cancer diagnosis in China. Breast. 2021;55:30-36.

[4]Giaquinto AN, et al. Breast Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(6):524-541.

[5]Xu B, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(3):351-360.

[6]Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study[J]. Transl Breast Cancer Res, 2020, 1:13.

[7]Zhang T, et al. SHR-A1811, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio, efficient tumor killing potency, and favorable safety profiles. PLoS One. 2025;20(6):e0326691.

[8]Cai A, et al. Depicting Biomarkers for HER2-Inhibitor Resistance: Implication for Therapy in HER2-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2024;16(15):2635.

[9]Becchetti AG, et al. History of trastuzumab: a case study in health technology reassessment and natural disinvestment in Veneto Region. Front Pharmacol. 2024;15:1406351.

[10]Schlam I, et al. Overcoming Resistance to HER2-Directed Therapies in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(16):3996.

[11]Jiang ZF, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line treatment of patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer: DESTINY-Breast09 interim analysis for China cohort. 2025 CSCO.

[12]Yao H, et al. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol. 2024;42(29):3453-3465.

[13]Li J, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, open-label, phase II trial. Ann Oncol. 2025;36(6):651-659.

[14]http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.prosearch.dhtml.

[15]Liang Y, et al. SHR-A1811 plus adebrelimab in unresectable or metastatic triple-negative breast cancer: Results from a phase 1b/2 expansion cohort. 2025 ASCO 1103.

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