上海
【导读】非小细胞肺癌（NSCLC）是导致脑转移（BMs）的主要原因，其特点是预后不良且对标准治疗的反应有限。
11月18日，中南大学湘雅医院/香港大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Neutrophil Extracellular Trap Reprograms Cancer Metabolism to Form a Metastatic Niche Promoting Non-Small Cell Lung Cancer Brain Metastasis”，本研究通过整合空间转录组学、代谢组学、单细胞 RNA 测序、总体蛋白质组学和代谢组学的多组学测序，对来自湘雅医院非小细胞肺癌（XY-NSCLC）队列和玛丽医院非小细胞肺癌（QMH-NSCLC）队列的 34 名患有或未患有脑转移（BMs）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤和血液样本进行了分析。通过利用人工智能驱动的预测模型以及体外/体内检测，脂肪酸合成酶抑制剂 TVB-2640 被确定为一种潜在的治疗药物，可破坏代谢脆弱性并抑制非小细胞肺癌脑转移。这些发现为 NET 依赖性细胞相互作用提供了新的见解，这些相互作用维持着非小细胞肺癌脑转移的促转移微环境，为开发基于代谢的新型治疗策略以对抗这种致命并发症提供了有力支持。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508478
非小细胞肺癌脑转移瘤：转移起始细胞（MICs）特性、代谢与临床意义
01
脑转移瘤（BMs）是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的并发症，约 40% 的患者会出现脑转移，其中 10% 至 15% 的患者在初次诊断时就有影像学证据。形成转移性微环境需要转移起始细胞（MICs）经历一系列变化，从而实现上皮 - 间质转化（EMT）并随后侵袭。MICs 是具有干细胞样特性和代谢重编程的罕见癌细胞亚群，这使它们能够启动并维持转移。它们的存在与转移复发和治疗抵抗相关，导致患者预后不良和死亡率增加。最近的实验研究表明，MICs 依赖脂肪酸代谢，基于脂质储存对肿瘤细胞进行分类对于在乳腺癌中识别 MICs 至关重要。此外，在口腔癌中补充棕榈酸可增强 MICs 的转移潜能。
识别靶向棕榈酸以抑制转移的治疗药物
02
研究人员从先前的研究中系统地选择了 13 种 FASN 抑制剂，并进行了虚拟药物筛选，包括分子对接和敏感性分析。由于目前尚无 TVB-2640 的药物敏感性数据，研究人员使用其他 FASN 抑制剂，在非小细胞肺癌的空间数据中进行了细胞外药物敏感性分析。棕榈酸水平高的区域对青霉烯素和奥利司他的敏感性高于棕榈酸水平低的区域，这表明 FASN 抑制剂对非小细胞肺癌转移具有抑制作用。在实验室研究中，TVB-2640 治疗降低了非小细胞肺癌细胞中 LOX 的表达和肌动蛋白细胞骨架重塑，而棕榈酸暴露则逆转了这些抑制作用。在尾静脉注射转移模型中也观察到了类似的结果，TVB-2640 抑制了非小细胞肺癌的生长并延长了动物的存活时间，而棕榈酸则增强了非小细胞肺癌的转移。总的来说，本研究结果表明，诸如 TVB-2640 这样的 FASN 抑制剂通过抑制棕榈酸合成，有可能成为非小细胞肺癌脑转移的潜在治疗手段。
棕榈酸可能是转移微环境的关键驱动因素，寻找靶向棕榈酸的治疗药物以抑制转移
结论
03
总之，本研究提供了非小细胞肺癌脑转移的高分辨率空间细胞和分子图谱。通过空间、单细胞和批量多组学分析，研究人员确定 LOX+ Malig-5 为非小细胞肺癌脑转移的微环境细胞。MIC LOX+ Malig-5 与 NET 释放的中性粒细胞协同作用，形成具有代谢重编程的转移性微环境。此外，靶向棕榈酸的 FASN 抑制剂 TVB-2640 可能是非小细胞肺癌脑转移的一种有前景的治疗策略。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508478
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