哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉两种疾病为何经常同时出现？超75万人基因组数据分析，发现71个共享基因位点

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）与哮喘经常如影随形，困扰着全球数亿患者。为什么这两种疾病经常同时出现？近日，研究团队在《Nature Communications》上发表一项重磅研究：通过对超过75万人的基因组数据分析，发现了131个与这些疾病相关的基因组位点，其中71个位点对哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉有共同影响。这些发现揭示了两种疾病共享的遗传基础，为精准治疗提供了新方向。

研究概览

遗传学视角下的疾病关联

FinnGen和UKB中7,268,979个变异的全基因组荟萃分析结果

哮喘和慢性鼻窦炎是常见的慢性呼吸系统疾病，约半数慢性鼻窦炎患者同时患有哮喘。这种临床上的共存现象背后有着深刻的遗传学基础。

研究人员整合了芬兰基因组计划和英国生物样本库的数据，开展了大规模基因组关联分析，比较了哮喘患者、慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者以及健康对照组的遗传差异。

结果显示，慢性鼻窦炎伴鼻息肉的遗传度高于哮喘。这种差异可能反映了慢性鼻窦炎伴鼻息肉诊断更加特异，而哮喘具有更高的异质性。更重要的是，研究发现71个基因位点同时影响两种疾病的风险，解释了为什么患者在临床上经常同时出现这两种情况。

共享与特异的遗传信号

在哮喘或慢性鼻窦炎（CRS）分析中未检测到位点的先导变异的贝叶斯交叉性状分析

通过贝叶斯表型分组分析，研究人员能够区分共享和特异性的遗传影响。他们发现大多数共享位点对慢性鼻窦炎伴鼻息肉的影响效应值高于对哮喘的影响。

在131个显著相关位点中，20个仅与哮喘相关，14个仅与慢性鼻窦炎伴鼻息肉相关，而71个与两种疾病均相关。其余的位点效应方向不一致或未能分类。

特别值得关注的是，研究人员发现了一个新的TP63错义变异，该变异显著增加慢性鼻窦炎伴鼻息肉风险，但对哮喘没有明显影响。TP63基因编码的p63蛋白在上皮发育中起关键作用，该发现将上皮屏障功能与鼻息肉形成联系起来。

基因集分析证实，Th2型炎症通路在哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉的共享遗传结构中扮演核心角色。研究人员发现，Jak-STAT信号通路、FOXP3信号通路和NFAT转录因子通路在两种疾病中均显著富集。这些通路与免疫细胞分化、炎症反应调控密切相关，是潜在的治疗靶点。此外，研究发现17个非同义变异与疾病风险相关，包括先前已知的IL4R、GSDMB和ALOX15基因中的变异。这些基因大多参与免疫调节和炎症反应。

研究结果显示慢性鼻窦炎伴鼻息肉和哮喘共享的、新的且独立的遗传通路，为功能和流行病学随访研究提供了进一步调查的多个方向。

在FinnGen和UKB哮喘全基因组关联分析（GWAS）中发现但未在慢性鼻窦炎伴鼻息肉的GWAS中发现的先导变异，其贝叶斯交叉性状分析所显示的共享效应

临床意义与治疗展望

基因组位点先导变异对哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的聚类影响

这项研究的发现对临床实践具有重要启示。基于共享的遗传机制，靶向共同通路的生物制剂可能对同时患有哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉的患者更有效。

近年来，靶向治疗已成为上下气道共病的重要策略。本瑞利珠单抗等生物制剂通过靶向IL-5/IL-5Rα通路，可同步改善重度哮喘合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的上下气道症状与整体疾病负担。研究表明，合并鼻息肉是本瑞利珠单抗临床应答的良好预测指征：合并鼻息肉的嗜酸性粒细胞性哮喘患者年化急性发作率降幅达69%，肺功能改善也更显著。此外，研究发现与免疫缺陷相关的基因在哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉共享遗传结构中富集，提示免疫失调可能是共病的重要机制，这为个体化治疗提供了新思路。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64847-4

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