哈工大(深圳)夏吾炯/郭林团队、宁波东方理工朱宸Nat. Chem.！

“来去自如”—电化学切换缺电子芳烃去芳构化1,4-氢烷基化与C(sp²)–H烷基化反应

第一作者：万超

通讯作者：夏吾炯、郭林、朱宸

通讯单位：哈尔滨工业大学（深圳）、宁波东方理工大学

论文DOI：https://doi.org/10.1038/s41557-025-02001-9

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芳烃的去芳构官能团化是一种强大的合成策略，能够快速组装复杂的化学结构，该过程面临的主要挑战在于克服芳烃固有的芳香性。利用有机电解的潜力，本研究开发了一种针对缺电子芳烃和杂芳烃的去芳构化顺式-1,4-氢烷基化反应。这种电化学方法在温和、操作简便且可放大的条件下进行，能够以高化学选择性、区域选择性和立体选择性合成烷基化顺式-1,4-环己二烯。此外，该烷基化方案具有可控性和可切换性。通过使用铌板作为阳极和四丁基溴化铵作为电解质，还可以通过电解对（杂）芳烃实现对位选择性的C(sp2)−H烷基化反应。这两类反应均展现出广泛的底物适用范围，并与多种缺电子芳烃和烷基溴化物表现出优异的兼容性。此外，研究还进行了初步的机理探讨和密度泛函理论计算，以阐明反应机理并合理解释观察到的化学、区域和立体选择性。

背景介绍

芳烃去芳构化反应（Dearomatization）能够将高度稳定的芳香族化合物转化为非芳香性的三维结构，这对于构建复杂的分子骨架尤为重要。这种反应通常具有高度的选择性，可以通过精确的反应条件设计来控制产物的结构。然而，传统的去芳构化方法，如Birch还原，往往需要在低温下使用液氨和活泼金属，这些条件不仅危险，而且操作复杂，后处理过程也较为繁琐。此外，去芳构化反应在处理具有多个反应位点的底物时可能会面临选择性问题，导致产生多种副产物。

傅克烷基化反应（Friedel-Crafts alkylation）则是一种温和且操作简便的方法，适用于在芳香环上引入烷基和酰基。该反应条件相对温和，通常在酸性条件下进行，适合大规模生产，且成本较低，适合工业应用。然而，傅克烷基化反应也存在一些局限性。例如，吸电子基团（如酯基、氰基、羧基等）使芳环电子密度大幅下降，反应往往无法进行。此外，现有C(sp²)–H烷基化多依赖过渡金属催化，需导向基团且高温，对位远程选择性仍难控制。

图文解析

围绕这些挑战性问题，哈尔滨工业大学（深圳）的夏吾炯、郭林团队与宁波东方理工大学朱宸等研究者合作在Nature Chemistry杂志上发表论文，通过简单地改变电解条件，即可在同一反应瓶中有选择地实现“去芳构化-氢烷基化”或“芳环C(sp²)−H烷基化”。两种路径均无需过渡金属、额外氧化还原剂，操作简便、可放大，仅通过“电极材质+Br-电解质浓度”这一双重开关即可快速切换，为后期官能化提供了绿色、模块化新平台。

图1.去芳构化1,4-氢烷基化与C(sp²)–H烷基化反应的灵感来源与设计思路

研究方案首先探究了缺电子（杂）芳烃的去芳构化-氢烷基化底物拓展范围（图 2）。在条件A（Zn阳极，Cd阴极，nBu₄NBF₄，0 °C，5 mA）下，酰胺（c-1）、酯（c-2）、羧酸（c-3）、酮（c-4）、磺酰胺（c-6）、腈（c-7）等缺电子基团均给出中等至优秀收率，且普遍d.r.>20:1。反应对稠环如呫吨酮（c-20）、萘（c-21）、吲哚（c-23）以及吡啶衍生物（c-24, c-25）同样兼容。值得注意的是，当芳基酯的C4位被甲基占据时（c-16, c-17），去芳构化-syn-1,4-氢烷基化反应仍发生在C4位，形成一个季碳中心，非对映选择性中等。

图2. 缺电子（杂）芳烃的去芳构化-氢烷基化底物拓展

接着作者进一步考察各类烷基卤代物在去芳构化条件下的底物适应性（图 3）。对于三级烷基溴，无论是环状还是直链的结构，均能以中等至良好的收率得到对应产物（c-46 至 c-53）。同样，二级烷基溴也能保持高非对映选择性，但是当底物含有 β-紫罗酮或磺酰基保护哌啶片段时，非对映选择性会有所下降（c-52 和 c-53）；类似地，含有苯基、甲氧基、苯氧基、端烯、炔烃、Boc基及苯并二氧杂环等官能团的一级烷基溴，均能以较高收率地转化为目标产物。

图3. 烷基卤代物的去芳构化-氢烷基化底物拓展

该反应在条件B（Nb阳极，Cd阴极，nBu₄NBr，0 °C，5 mA）的情况下，反应会发生C(sp²)−H烷基化（图4）。酰胺（d-1）、醛（d-2）、羧酸（d-3）、砜（d-4）、酯（d-5）或腈（d-8）等缺电子芳烃都能与3o、2o、1o烷基溴偶联。同时，二氢异香豆素（d-15）、二氢异喹啉酮（d-16）、α-四氢萘酮（d-17）、茚满酮（d-18）等稠环骨架，以及吡啶（d-19）、噻吩酮（d-20）均能在不改变自身官能团的前提下获得对应的C4-烷基化产物；Boc基（d-44）、硅醚（d-54）、烯烃（d-56）等敏感官能团均可不受反应影响保留下来。作者用五十余个例子说明：只要切换阳极材质和Br-浓度，同一电解装置就能从“去芳构化模式”转入“芳环C−H烷基化模式”

图4. C(sp²)–H烷基化反应的底物适用范围

图5. 反应的应用

文章的最后，作者通过循环伏安、控制实验、自由基捕获、同位素标记和DFT计算，共同阐明：烷基溴首先被还原生成烷基自由基，随后对缺电子芳烃进行专一的“对位”加成，形成芳基自由基中间体；在低浓度Br⁻条件下，该中间体继续接受电子和质子，最终得到syn-1,4-环己二烯（去芳构化）产物，而在高浓度Br⁻条件下则被氧化为芳基阳离子并脱质子，恢复芳香性生成对位烷基化产物。

图6. 反应机理的研究

总结与展望

综上所述，哈工大（深圳）夏吾炯\郭林团队和东方理工的朱宸合作研究了一种有机电化学手段，在无需过渡金属的温和条件下，实现了缺电子芳烃与烷基溴的可切换式去芳构化和对位C(sp²)−H烷基化反应。仅需改变电极材质和Br-浓度，即可在同一反应装置中选择性获得syn-1,4-环己二烯或保留芳香性的对位烷基化产物，展现出优异的区域、立体及化学选择性。该方法底物适用范围广，对复杂天然产物和药物分子同样兼容，并具备克级至百克级放大的潜力，为绿色、高效、模块化的芳烃功能化提供了新策略。

这一研究成果近期发表在Nature Chemistry上，文章第一作者为哈工大（深圳）的博士研究生万超，通讯作者为哈工大（深圳）的夏吾炯教授、郭林教授（实验部分）和东方理工大学的朱宸副教授（理论计算部分）。此外，哈工大（深圳）理学院的杨超教授和沙特阿卜杜拉国王科技大学的Magnus Rueping教授也参与了该项目的研究。该研究工作也得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市基础研究等基金的大力支持。

作者简介

夏吾炯，本科和博士毕业于兰州大学，导师为涂永强院士。现为哈尔滨工业大学（深圳）长聘教授，博士生导师，前沿学部副主任，理学院院长，深圳市“鹏城学者”长期特聘教授。专注于从事有机光化学、电化学合成、天然药物合成等领域的前沿基础研究。主持国家自然科学基金（6项）、国家重大科技专项工程子项目（2项）等多项基金项目，已在

Nat. Chem., Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.

个人主页：http://faculty.hitsz.edu.cn/xiawujiong

郭林，本科和硕士分别毕业于南开大学和哈尔滨工业大学，博士毕业于德国亚琛工业大学（师从Magnus Rueping教授），之后在英国皇家科学院院士Varinder Aggarwal教授课题组从事博士后研究；现为哈尔滨工业大学（深圳）教授、博士生导师。主要从事新型有机光化学反应和电化学合成反应研究。以第一/通讯作者在

Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Comm.

个人主页：https://faculty.hitsz.edu.cn/guolin

朱宸，宁波东方理工大学理学部副教授（研究员、博导），入选2023年国家级海外高层次人才（海外优青）。于2014，2017，2019年分别获德国亚琛工业大学化学系学士、硕士、博士学位。导师为有机化学家Magnus Rueping教授。博士毕业获颁最优等荣誉学位（Summa Cum Laude），获得亚琛工业大学Borchers-Plakette奖章。后任阿卜杜拉国王科技大学博士后、研究科学家。主要研究方向为有机光电合成、过渡金属偶联、DFT计算、机器学习与化学自动化。以第一作者或通讯（含共同）发表论文32篇，包括1篇

Nat. Catal.

Nat. Chem.

Nat. Synth.

Nat. Commun.

Angew. Chem. Int. Ed.

个人主页：https://person.eitech.edu.cn/lxb/zc/main.htm

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