西班牙转移性胃食管腺癌队列的分子图谱分析：ESCAT框架下的预后与治疗启示

携带ESCAT I/II级基因改变的患者预后更优，且能从靶向治疗中显著获益

胃食管腺癌（GEA）是发生在食管和胃交界区域的恶性肿瘤，其在西方国家的发病率近几十年来呈显著上升趋势[1]。根据2020年的全球癌症统计数据，食管癌（该统计类别常包含GEA）是全球第八大最常见的癌症，并位列癌症相关死亡原因的第六位，每年导致超过54万人死亡，对全球健康构成严重威胁[2]。这种疾病在临床和分子层面均具有高度异质性，其复杂的突变图谱和不断涌现的新兴治疗靶点正在重塑其治疗格局。然而，传统的组织学分型已不足以完全捕捉这些患者潜在的分子异质性，为实现个体化精准治疗带来了巨大挑战。近年来，针对特定分子靶点（如HER2、FGFR2和claudin-18.2）的靶向治疗已在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中显示出显著的疗效改善[3]。尽管如此，二代测序（NGS）技术在胃癌临床实践中的应用尚未完全标准化，导致许多具有可操作性基因改变的患者群体可能未能被充分识别[4]。总生存期（OS）虽然是评估疗效的“金标准”，但其观察周期长。因此，如何利用NGS等全面的分子分析工具，并结合ESCAT等临床可操作性分级框架[5]，来识别特定的分子亚型[6]，并阐明这些分子特征与临床病理因素及最终生存获益之间的确切关系，已成为该领域亟待解决的关键问题。这对于优化治疗决策和改进患者的预后分层至关重要。

近期在ESMO大会上公布一项研究（2171P），系统探讨了西班牙GEA患者队列的分子特征及其与临床结局的关联。旨在系统性地评估一个关键问题：通过NGS和IHC检测的分子改变，特别是具有临床可操作性的ESCAT I/II级基因组改变，如何影响转移性GEA患者的预后分层与治疗选择。该研究的核心思路在于，利用NGS（检测组织和血浆样本）与IHC技术进行全面的分子谱分析，并根据ESCAT框架对检测到的基因组改变进行分类。随后，研究使用Cox回归模型等统计方法，定量分析这些分子亚型（尤其是ESCAT I/II级）的存在与否，与患者OS之间的相关性[7]。本文特此对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。

研究设计

本研究是一项回顾性、单中心研究，旨在评估一个西班牙GEA队列的临床病理特征及其与分子发现的关联。研究共纳入300名在2019年至2025年间诊断的转移性GEA患者。该研究的分析方法包括，使用IHC来评估HER2表达、微卫星不稳定性（MSI）、EBV和PD-L1状态。同时，研究利用NGS平台对肿瘤组织（n=271）和血浆样本（n=54）进行了分子谱分析，并将所有检测到的基因组改变（GA）根据ESCAT框架进行分级。为了量化分子分型对预后的影响并进行生存分析，研究采用了Cox回归模型来分析不同分子亚组（特别是ESCAT I/II级改变）与OS之间的关联性。

图1 研究设计及关键指标

研究结果

研究显示，该GEA队列中具有临床可操作性的GA比例显著。在总共300名患者中，NGS检测显示47%（n=141）的患者携带ESCAT GA。在评估最具临床意义的亚组时，研究发现30.3%（n=91）的患者存在ESCAT I/II级改变，表明这部分患者具有明确的靶向治疗潜力。在具体的基因突变频率上，TP53突变最为常见（61%），其次是CDH1（13%）、ARID1A（13%）和BRCA2（10%）等。

图2 GEA患者组织和血液样本中最常见分子改变的分布

研究进一步揭示了分子特征与临床病理表型之间的紧密关联。在组织学层面，弥漫型（Diffuse-type）肿瘤与肠型（Intestinal-type）肿瘤的分子谱差异显著，其RHOA突变率（12.9%vs1.1%）和CDH1突变率（13.9%vs1.0%）均显著更高（p<0.05）。在评估不同转移部位时，（孤立性）肝转移患者与腹膜疾病患者相比，在晚发性比例（78.1%vs58.8%）、管状组织学比例（76.7%vs26.5%）以及TP53突变率（77.8%vs52.2%）均更高（所有p<0.05）。

图3 300例转移性GEA的临床病理特点总结

研究的核心发现在于分子分型对OS具有强大的预测能力。在临床病理层面，弥漫型组织学（中位OS：17.3个月vs25.0个月；P=0.001）和腹膜转移（中位OS：18.0个月vs24.9个月；P=0.01）均与更差的OS显著相关。然而，在分子层面，携带ESCAT I/II级GA的患者（n=91）与不携带的患者相比，其中位OS显著延长（24.5个月vs18.9个月；P=0.002）。在评估靶向治疗（TT）的疗效时，在ESCAT I/II级患者亚组中，接受TT治疗的患者相较于未接受TT的患者，其OS获益显著，风险比（HR）降至0.33（95%CI, 0.17-0.65；P<0.05）。

图4 转移性GEA患者根据临床病理特征的总生存结果和根据ESCAT I/II GA的存在来评估总生存率

总结

本研究通过一项单中心的回顾性队列分析，有效评估了在转移性GEA患者中进行全面分子分型的临床价值。研究清晰地揭示了，具有临床可操作性的GA与患者的OS密切相关。结果显示，ESCAT I/II级GA在患者层面的预后价值极高，该亚组（30.3%）的中位OS显著优于非携带者（24.5个月vs18.9个月, P=0.002）。更重要的是，在ESCAT I/II亚组内部，接受靶向治疗（TT）的患者生存获益极大（HR=0.33, P<0.05），而传统的临床病理特征（如弥漫型和腹膜转移）则与较差预后相关（P＜0.01）。尽管本研究（作为一项回顾性分析）的结果可能受到单中心数据和患者异质性的干扰，但其揭示的分子分层价值具有重要临床指导意义。随着NGS技术在临床的推广，增强的分子谱分析有望成为标准实践，以更精准地指导靶向治疗选择。

参考文献：

[1]Arnold M, Ferlay J, van Berge Henegouwen MI, et al. Global burden of oesophageal and gastric cancer by histology and subsite in 2018[J]. Gut. 2020;69:1564–71.

[2]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin. 2024;74:229–63.

[3]Kim I-H. Emerging Targets for Systemic Treatment of Gastric Cancer: HER2 and Beyond[J]. J Gastric Cancer. 2024;24:29–56.

[4]Ku GY. Next generation sequencing in gastric or gastroesophageal adenocarcinoma[J]. Transl Gastroenterol Hepatol. 2020;5:56.

[5]Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) [J]. Ann Oncol. 2018;29:1895–902.

[6]Sihag S, Nussenzweig SC, Walch HS, et al. Next-Generation Sequencing of 487 Esophageal Adenocarcinomas Reveals Independently Prognostic Genomic Driver Alterations and Pathways[J]. Clin Cancer Res. 2021;27:3491–8.

[7]Terán E, Ucha JM, Acosta D, et al. Molecular analysis of patients with gastroesophageal adenocarcinoma from a Spanish cohort[J]. ESMO:2171P.

审批编号：CN-171175有效期至：2026-11-12
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