让癌细胞“内耗”至死！新策略有望精准清除恶性肿瘤

编者按：染色体不稳定性（CIN）是许多肿瘤的共性弱点，而驱动蛋白KIF18A是维持这类癌细胞存活的“关键帮手”。因此，KIF18A小分子抑制剂的开发，有望为CIN阳性肿瘤患者带来新的靶向疗法。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以“一体化、端到端”的CRDMO模式，支持全球合作伙伴的各类新型肿瘤疗法研发。本文将介绍KIF18A抑制剂的作用机制与近期进展。

KIF18A属于驱动蛋白家族，在细胞有丝分裂过程中调节染色体运动与对准，从而维持有丝分裂的稳定性。

有研究表明，KIF18A能促进多种癌症的进展，尤其是某些染色体不稳定性（CIN）水平较高的癌细胞对KIF18A抑制尤为敏感。当KIF18A功能缺失，原本就存在染色体分离缺陷的细胞陷入有丝分裂障碍，并且最终死亡。相比之下，KIF18A缺失对正常细胞的影响较小，因此这种蛋白成为治疗CIN型肿瘤的潜力靶点。

近年来，围绕KIF18A的研究不断升温，多支团队正积极推进KIF18A小分子抑制剂的开发。2009年，就有研究报道了首个KIF18A抑制剂，其以可逆的方式阻断KIF18A的运动。目前，一款名为sovilnesib（AMG 650）的选择性KIF18A抑制剂正处于临床试验阶段，旨在治疗铂类耐药性卵巢癌；此外，ATX-295、VLS-1488、GH2616等多款KIF18A抑制剂也已进入临床试验，有望为多种晚期或转移性癌症带来新疗法。

图片来源：123RF

在药物化学中，一项策略是更换分子中的特定原子或基团，使化合物在维持生物活性的同时获得更优的理化性质与ADME表现。其中，碳-硅替换能有效调控脂溶性、代谢稳定性等关键性质。

在一项近期研究中，研究团队就在先导化合物中精准引入硅原子，由此构建出一批KIF18A抑制剂。这些分子不仅具备KIF18A抑制活性和针对驱动蛋白的高度选择性，还表现出良好的ADME性能。

经过系统的药物化学优化，最终获得的候选药物具备了适宜的药代动力学特征与良好的溶解性。在KIF18A敏感型小鼠模型中，能观察到显著且呈剂量依赖性的肿瘤生长抑制效果。低剂量给药即可实现超90%的肿瘤生长抑制，高剂量组的肿瘤生长抑制率更是超过100%，表明肿瘤不仅生长受控，更出现明显消退。在整个近一个月的给药期间，所有剂量组动物均表现出良好的耐受性。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。

综上，该候选药物的抗肿瘤作用展现出对CIN阳性肿瘤的选择性抑制特点，显示出良好的靶向治疗潜力。未来，随着选择性更高、药代特性更优的KIF18A抑制剂出现，这类靶向药物有望为肿瘤患者提供更多治疗选择。

欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

点个“在看”再走吧~图片来源：123RF