Cell子刊：新疆医科大学一附院赵文/杨毅团队揭示迁移体的新功能——促进骨折愈合

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

巨噬细胞及其与间充质干细胞的相互作用，被认为是骨愈合、协调炎症和组织再生的关键因素。之前的研究发现，巨噬细胞会影响间充质干细胞的分化、迁移和归巢功能。值得注意的是，巨噬细胞和间充质干细胞共享一个微环境（包括细胞因子、趋化因子、转录因子和调控骨愈合的信号分子），这表明它们之间存在信号交流。然而，介导两者之间信号传递的机制尚不明确。

迁移体（Migrasome）是清华大学俞立教授团队于 2015 年首次发现的一种参与细胞间通讯的特化细胞器——这是一种大的膜包被结构，其中包含了数量不等的小囊泡，形似打开的石榴，其形成依赖于细胞迁移，并因此得名。

最近的研究发现，巨噬细胞也会产生迁移体。鉴于巨噬细胞影响间充质干细胞的归巢以及间充质干细胞介导的成骨分化，那么，巨噬细胞来源的迁移体是否能够通过影响巨噬细胞与骨间充质干细胞之间的相互作用，参与骨折的愈合？

2025 年 11 月 17 日， 新疆医科大学骨科中心脊柱微创与精准骨科赵文/杨毅团队（张思宇、阿不都热西提·库提彼丁为论文共同第一作者）在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：M2 macrophage-derived migrasomes orchestrate dual CXCL12/CXCR4 and neutrophil-MMP-9/MSC-EphB2 signaling to enhance fracture healing 的研究论文。

该研究表明，M2 巨噬细胞来源的迁移体，通过协调 CXCL12/CXCR4 介导的间充质干细胞的招募和中性粒细胞-MMP-9/MSC-EphB2 信号通路诱导的成骨分化，促进骨折愈合。该研究为骨折修复提供了一种有前景的组织工程策略，也为靶向再生医学提供了新见解。

巨噬细胞促进间充质干细胞（MSC）归巢对骨折愈合至关重要，但其中的具体机制尚不清楚。迁移体（Migrasome）是近年来新发现的一种在细胞迁移过程中产生的膜结合细胞器，其包含数量不定的小囊泡，并通过收缩丝与来源细胞相连。迁移体的直径约为 1-3 微米，质谱分析显示，迁移体与外泌体（Exosome）中共有的蛋白质种类仅约 27%。因此，虽都可介导细胞间通讯，但迁移体和外泌体在形态和成分上存在差异。

在这项最新研究中，研究团队比较了巨噬细胞来源的迁移体和外泌体在引导间充质干细胞（MSC）归巢和促进骨折愈合方面的作用。

研究团队从极化的 M2 和 M1 巨噬细胞中分离出迁移体和外泌体，并与间充质干细胞共培养，以测试其对间充质干细胞迁移的影响。此外，将 M2 巨噬细胞来源的迁移体和外泌体水凝胶递送系统（有或无 CXCR4 拮抗剂 AMD3100 或 PLGA 包封的 BMP-2）注射到小鼠体内，以评估其对间充质干细胞归巢和骨折愈合的影响。采用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和微阵列分析来确定机制。

研究团队发现，M2 巨噬细胞来源的迁移体（M2-migra），富含 CXCL12，其可激活 CXCL12/CXCR4 信号轴以促进间充质干细胞迁移，M2 巨噬细胞来源的外泌体（M2-exo）则不然。AMD3100（一种 CXCR4 拮抗剂）可消除这种迁移效应，证实了该通路的特异性。

单细胞 RNA 测序显示，M2-migra 调控中性粒细胞来源的 MMP-9 表达，从而增强间充质干细胞上的 EphB2 受体表达。这种相互作用增强了间充质干细胞的成骨分化和骨折愈合，揭示了迁移体、免疫细胞和间充质干细胞功能之间此前未被描述的联系。与单独使用 M2-migra 或 BMP-2 相比，PLGA 纳米颗粒封装的 BMP-2 递送系统与 M2-migra 水凝胶结合使用，实现了生物活性因子的持续释放、更优的间充质干细胞归巢以及加速的骨再生。

这些结果表明，与 M2-exo 相比，M2-migra 展现出更出色的间充质干细胞归巢能力，其通过双重机制实现——CXCL12/CXCR4 介导的招募，以及中性粒细胞-MMP-9/MSC-EphB2 诱导的成骨分化。此外，迁移体-水凝胶系统为骨折修复提供了一种有前景的组织工程策略，为靶向再生医学提供了新见解。

总的来说，这项研究表明，抗炎的 M2 巨噬细胞释放的迁移体，作为巨噬细胞与间充质干细胞之间的“天然信使”，其富含趋化因子 CXCL12，CXCL12 与间充质干细胞上的 CXCR4 受体结合，引导它们到达骨折部位。然后，这些迁移体通过降低中性粒细胞的 MMP-9 水平并维持间充质干细胞中的 EphB2 信号转导，重塑了愈合微环境，这些分子变化促使间充质干细胞向骨形成方向发展。在此基础上，研究团队构建了一种可注射的、体温凝胶的水凝胶，它首先释放迁移体以招募间充质干细胞，然后递送 BMP-2 以增强其成骨活性。在小鼠模型中，这种两阶段策略加速了骨痂形成和骨桥接。从概念上来说，这项研究将免疫细胞来源的囊泡重新定义为可编程的递送载体，既能招募又能指导内源性修复细胞。这种基于迁移体的“先招募再指导”的新范式，不仅可用于促进骨折愈合，还有望适应其他组织再生。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00249-1