卵巢癌耐药解码：单细胞多组学揭示表观遗传新特征

研究揭示高级别浆液性卵巢癌耐药的表观遗传机制

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是致死率最高的妇科恶性肿瘤，其预后不良主要归因于化疗耐药的发生 [1]。“持久性细胞”被定义为能够耐受癌症治疗并重新进入细胞周期的细胞群体，是导致肿瘤复发的关键。解析这类细胞的表观遗传特征对于开发新的治疗策略至关重要 [2] [3]。单细胞多组学技术能够同时表征基因表达和染色质可及性，为揭示耐药调控机制提供了很好的机会。

2025年10月17日-10月21日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国柏林隆重召开。一项题为《卵巢癌耐药解码：单细胞多组学揭示表观遗传新特征》的研究，以壁报形式重磅发布（摘要号：15P），旨在探究高级别浆液性卵巢癌耐药的表观遗传机制 [4]。本文对该项研究主要内容进行解读，供读者参考。

研究方法

本研究采用了单细胞多组学测序技术。

■研究设计与样本来源：

研究纳入了非恶性的输卵管（FT）组织（n=5）、未经治疗的初治HGSOC样本（n=6）、接受新辅助化疗（NACT）后的HGSOC样本（n=3）以及具有已知化疗反应性的配对患者来源异种移植模型（PDX）（n=3）。研究人员优化了从实体肿瘤中分离细胞核的多组学分析方法，以此获得了高质量且可重复的数据。

■主要分析策略：

通过对比分析FT组织与化疗前后HGSOC的基因表达和开放染色质状态，研究旨在描述 “持久性细胞”的独特表观遗传特征。分析流程包括细胞亚群鉴定、差异基因表达分析、DNA结合因子（DBF）富集评分计算（使用ChromVAR方法）以及生存分析关联。研究设计及关键分析步骤如（图1）所示。

图1.对化疗初治、化疗经治的HGSOC及非恶性输卵管组织进行的单细胞多组学测序分析

研究结果

■HGSOC与正常输卵管的转录组和表观基因组程序存在显著差异

研究首先比较了非恶性FT与初治HGSOC肿瘤之间的分子特征。通过差异表达基因分析，发现了在HGSOC中发挥作用的已知转录因子（图2b）。基因集富集分析揭示了HGSOC肿瘤中富集的致癌通路（图2c）。进一步通过分析DNA结合因子之间的协同作用，研究发现了FT与初治肿瘤在表观遗传调控网络上的根本性差异（图2d, e）。

图2.非恶性输卵管与初治HGSOC的转录组与表观基因组比较

■化疗调控HGSOC的转录组和表观基因组景观

对比初治与NACT后残留的HGSOC肿瘤，研究发现了化疗引起的显著转录组和表观基因组改变（图3a, b）。这些改变中包含了与患者治疗反应和预后相关的基因集（图3c），表明化疗塑造了独特的肿瘤微环境。

图3.化疗对HGSOC转录组与表观基因组景观的调控

■鉴定表观遗传持续存在特征

通过整合分析NACT后残留肿瘤与初治耐药肿瘤中共同富集的DNA结合因子，研究成功定义了一个由178个转录因子和染色质调控因子组成的“表观遗传持续存在特征”（EPS）（图4a-c）。该特征包含如PAX8、MECOM、WT1等已知致癌程序的转录因子，以及AP-1家族（FOS, JUN）等应激适应机制相关因子（图4d）。生存分析显示，该特征预测的靶基因（与应激、上皮-间质转化EMT和细胞静息相关）高表达与患者更短的无进展生存期（PFS）显著相关（HR = 1.23, p = 0.037）（图4e）。

图4.在化疗后残留HGSOC中富集的EPS，具备区分患者化疗敏感性的能力

■PDX模型验证持续存在特征与化疗反应的相关性

在PDX模型中，研究根据化疗后肿瘤面积变化将模型分为敏感型、中性型和耐药型（图5b）。分析发现，化疗后残留的PDX肿瘤细胞中，EPS评分显著升高（图5c, d）。通过UMAP可视化可以看到，EPS在PDX上皮细胞中呈现特定的分布模式，进一步证实该特征与化疗耐药状态密切相关（图5e）。

图5.PDX模型验证EPS与化疗反应的相关性。

结论

本研究通过优化的单细胞多组学技术，成功鉴定并验证了一个由178个转录因子和染色质调控因子定义的、具有临床相关性的表观遗传持续存在特征。该特征在耐药肿瘤中富集，在循环细胞中较少见，并能有效预测HGSOC对化疗的反应。研究结果表明，靶向该特征调控的表观遗传机制，是克服HGSOC化疗耐药、改善患者预后的潜在新策略。

参考文献：

[1]Siegel RL, Kratzer TB, Giaquinto AN, Sung H, Jemal A. Cancer statistics, 2025. Ca. 2025;75:10.

[2]Weroha SJ, Becker MA, Enderica-Gonzalez S, et al. Tumorgrafts as in vivo surrogates for women with ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2014;20(5):1288-1297.

[3]Sandoval L, Mohammed Ismail W, Mazzone A, et al. Characterization and optimization of multi-omic single-cell epigenomic profiling. Genes. 2023;14:750.

[4]Sandoval L, Dumbrava MG, Ismail WM, et al. Decoding Resistance in High Grade Serous Carcinoma Through Single-Cell Multiomic Profiling. 2025 ESMO. Abstr. 15P.

审批编号:CN-171464 有效期至: 2026-03-12
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