心血管药学专栏 | 沈甫明教授：他汀不耐受患者的血脂管理策略：从诊断到个体化治疗

编者按

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国居民首要死因，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）管理是防治关键。当前我国ASCVD患者LDL-C达标率仍不理想,临床降脂治疗面临更大挑战[1]。在此背景下，临床药师的专业价值日益凸显,药师在血脂全程管理中发挥着不可替代的作用。 基于此，《药学瞭望》“心血管药学”专栏应运而生。

本期作者为同济大学附属第十人民医院药学部主任沈甫明教授。本文系统阐述他汀不耐受患者的血脂管理策略，为临床药学实践提供专业指导。

在血脂管理中，他汀类药物作为一线降脂药物，其安全性和耐受性问题日益受到关注，部分患者在接受他汀类药物治疗过程中出现不同程度的不良反应，导致治疗中断或剂量调整，直接影响血脂达标率。准确识别和处理他汀不耐受，成为实现有效血脂管理的重要环节。

明确他汀不耐受定义与诊断标准

1.他汀不耐受的概念界定与分型

他汀不耐受是指患者服用他汀类药物后出现一种或多种他汀类药物相关不良反应，通过减量或停用他汀类药物可得到改善，但重启用药后症状再次出现的临床现象。根据临床表现的严重程度，可分为完全他汀不耐受和部分他汀不耐受两种类型。

完全不耐受是指不能耐受任何种类、任何剂量的他汀类药物。而部分不耐受是指不能耐受某些他汀类药物的某些剂量，通常对高强度或中等强度剂量不耐受，但低剂量或换用其他品种后可耐受。

2. 他汀不耐受的诊断标准详解

临床诊断他汀不耐受需同时满足以下4个条件[2]：

①临床表现：存在主观症状和（或）客观实验室检查异常（如肌酸激酶CK、丙氨酸氨基转移酶ALT、天门冬氨酸氨基转移酶AST异常）；

②药物反应：不能耐受至少2种他汀类药物，其中一种需为最小剂量；

③时间关联性：在开始使用他汀类药物或增加剂量后出现不良反应，停药后缓解，再次用药后重新出现；

④排除其他原因：需排除其他可能引起相同症状的病因。

认识他汀不耐受临床表现与影响因素：

他汀不耐受的常见临床表现

他汀不耐受的临床表现主要包括两大类型：

1.肝功能异常：相对常见，主要表现为一过性、无症状的转氨酶升高，ALT/AST很少超过正常值上限的3倍（发生率约1%），严重肝损伤极为罕见（发生率约0.001%）[3-5]；

2.肌肉不良反应：包括肌痛、肌炎、肌病和横纹肌溶解，大多数情况下不伴CK升高[6]。

他汀不耐受的相关因素

1.客观因素：

任何可能抑制他汀类药物代谢和清除、提高他汀类药物循环水平的内源性和外源性因素，都可能增加不良反应风险。而这些危险因素又包括不可改变因素如年龄、性别、基因多态性等，以及可改变因素如生活方式、临床特征、合并疾病和药物相互作用等。其中针对基因多态性的研究日益增多，例如目前已发现SLCO1B1基因变异能够导致OATP1B1转运多肽活性降低，从而使得他汀类药物不能转运至肝细胞膜，导致血药浓度升高，引起肌肉症状不良反应风险增加[7]。

2.主观因素：

除客观因素之外，主观因素也起到一定作用，需仔细鉴别。主要包括患者对不良反应的过度担忧及大众媒体的负面报道导致的患者对他汀类药物负面认知。

临床处理策略：分级管理个体化治疗

基本原则

他汀不耐受的治疗决策应由医务人员和患者共同制定，需全面考虑患者的ASCVD风险、潜在成本、预期获益及患者偏好等因素。在处方他汀类药物时，应对患者进行充分的用药教育，确保其充分了解治疗益处。诊断他汀不耐受后，评估可改变的危险因素至关重要，纠正这些因素可显著提高对他汀类药物的耐受性。

具体处理方案：

1. 肝功能异常处理：

(1)出现转氨酶异常时，首先排除危险因素并判断与他汀类药物的相关性；

(2)如果ALT/AST升高至≥3×ULN及合并总胆红素升高，应酌情减量或停药；

(3)如转氨酶升高但ALT/AST＜3×ULN，可在原剂量或减量的基础上进行观察，或换用另外一种代谢途径的他汀类药物。

图1. 肝功能异常的处理流程[2]

2.肌肉症状处理：

肌肉症状的处理流程包括检查、评估、调整、随访监测、再调整等步骤。

（1）第一步也是最重要的一步是进行必要的检查，并对症状和危险因素进行综合评估，以明确肌肉不良反应是否与使用他汀类药物有关。建议使用他汀类药物相关肌肉症状临床指数（SAMS-CI）辅助判断。

（2）出现他汀类药物相关肌肉症状和（或）CK＞4×ULN时，需停用他汀类药物，并密切监测；

症状缓解后恢复他汀类药物使用，并对剂量和种类进行必要调整；

（3）如果再次使用他汀类药物后症状复发，尤其是CK升高至＞4×ULN时，可减量或联合使用低强度他汀类药物与非他汀类药物（用于部分他汀不耐受）或单独使用非他汀类药物治疗（用于完全他汀不耐受）。

图2.他汀类药物相关肌肉不良反应的处理流程[2]

治疗方案调整：分级制定个体化策略

部分他汀不耐受患者的调整方案

1.换用另一种他汀类药物，可降低不良反应发生：脂溶性他汀更容易分布到肌肉，换用水溶性他汀可能会降低相关副作用SLCO1B1基因多态性影响他汀转运，可进行基因检测确定其基因型，根据功能降低或缺失的程度换用其他他汀等[7]。

2.减少药物剂量：使用较低剂量的强效他汀类药物，降低他汀不耐受风险。

3.间隔服用他汀类药物：间隔服用他汀药物，可降低血药浓度，通常表现出良好的耐受性和依从性，例如阿托伐他汀从每日一次改为两日1次。

4.小剂量他汀类药物与非他汀类药物联用：

相较高加索人，亚洲人使用他汀类药物后血药浓度较高[8]。中国血脂管理指南（2023年）推荐中等强度他汀药物而非高强度他汀为降脂达标的首选治疗方案。

当使用中等强度他汀类药物不能使LDL-C达标时，可联合使用胆固醇吸收抑制剂，如仍不能达标，联合PCSK9抑制剂[1]。

完全他汀不耐受患者的治疗方案

对于完全他汀不耐受患者， 需采用非他汀类药物方案，如依折麦布、PCSK9抑制剂等[3]。

值得注意的是，他汀不耐受防治管理中，医师诊断疾病和制定整体治疗方案，同时临床药师可以提供用药建议、药学监护，也在临床治疗决策中起到重要作用。首先，临床药师可以在使用他汀类药物前，分析患者他汀类药物相关基因位点，结合其年龄、性别、合并用药、合并疾病、血脂控制情况以及其对药物治疗的主观认知等，为患者制定初始降脂方案；其次，若患者出现他汀不耐受，临床药师可对其进行评估、分析，协助医师选择药物处理方案，并开展用药教育。

目前，同济大学附属第十人民医院药学部分子基因检测中心常规开展他汀类药物基因检测，利用ApoE及SLCO1B1基因预测他汀类药物疗效及肌肉症状不良反应风险，并结合患者合并疾病、合并用药、肝肾功能等，出具个体化解读报告，指导他汀类药物精准治疗工作。

小结

他汀不耐受是血脂管理临床实践中不容忽视的重要问题。通过准确识别临床表现、严格遵循诊断标准，并深入分析其影响因素，医务人员能够制定科学合理的个体化治疗方案。对于部分他汀不耐受患者，可通过调整他汀种类、剂量或给药频率，或联合非他汀类药物实现有效降脂；对于完全他汀不耐受患者，则可选择非他汀类药物单药治疗。在全程管理中，临床药师可充分发挥专业作用，加强患者教育，优化治疗方案，协同提升他汀不耐受患者的血脂达标率与用药安全性，最终为ASCVD防治提供有力保障。

专家简介

沈甫明

博士、教授、主任药师、博导

同济大学附属第十人民医院 药学部主任

中国药理学会 常务理事

上海市药理学会 副理事长

上海市药学会医院药学专委会副主任委员

上海市医学会临床药学专科分会副主任委员

上海市医院协会临床药事管理专委会副主任委员

研究方向为心血管药理学。主持各类基金20余项，包括国自然7项；发表SCI论文70余篇，其中通讯或共同通讯作者在APS, Anesthesiology, ATVB, Hypertension, Nat Commun, Eur Heart J 等发表论文30余篇；曾获国家自然科学二等奖(R3)、上海市科技进步一等奖(R4)、上海市自然科学二等奖(R3、R4)等奖励；目前在同济大学开设《临床药物治疗学》课程

参考文献：（可上下滑动查看）

1.中国血脂管理指南修订联合专家委员会.中国血脂管理指南(2023年)[J].中国循环杂志,2023,38(3):237-271.

2.国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会,李建军,窦克非.他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识[J].中国循环杂志,2024,39(2):105-115.

3.Newman CB, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2019, 39(2): e38-e81.

4.Dujovne CA et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results, IV: additional perspectives on the tolerability of lovastatin.?Am J Med. 1991;91(1B):25S–30S

5.Bj?rnsson E et al. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing.?J Hepatol. 2012;56:374–380.

6.Stroes ES, et al.European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 May 1;36(17):1012-22.

7.Rhonda M. et al.The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 and statin-associated musculoskeletal symptoms.Clin Pharmacol Ther. 2022 May ; 111(5): 1007–1021

8.Brian Tomlinson1, et al. Statin Responses in Chinese Patients。J Atheroscler Thromb, 2018; 25: 199-202

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