细胞“饥饿信号”机制首度揭秘！复旦大学团队《自然》发文，发现抗癌新靶点 | 光锥读论文

11月12日，《自然》在线发表了一项由中国复旦大学雷群英教授团队完成的重量级研究。这项由工作，破解了细胞生物学中一个长期悬而未决的谜题：细胞是如何感知“饥饿”信号，并启动“自我清洁”程序的？ 这项研究不仅揭示了全新的生命运行机制，更意外找到了潜在癌症治疗的新靶点。

一个众所周知的谜题

科学家们早就知道两个生命现象：

• 一个是饥饿有益健康：适度禁食能改善代谢、延缓衰老，核心在于清除了老旧受损的线粒体。

• 一个是细胞会“自我清洁”：细胞通过“线粒体自噬”过程，像垃圾分类一样精准回收问题线粒体。

但这两件事之间，一直是个“黑箱”。细胞究竟如何将“我饿了”这种抽象感觉，转换成“开始打扫”的具体指令？ 几十年来，无人知晓。

突破性发现：“能量货币”的另一重身份

研究团队发现，当细胞“饥饿”时，细胞质中一种名为乙酰辅酶A（AcCoA） 的分子水平会下降。AcCoA一直被看作是参与能量合成的“能量货币”，但它的作用远不止于此。

本研究首次证实，AcCoA本身就是一个强大的 “信号分子” 。它的水平下降，本身就是一个直接“开工”的信号。

捕获信号的“哨兵”：NLRX1蛋白

信号发出了，谁来接收？利用“基因剪刀”（CRISPR）技术对全基因组进行筛选后，一个名为NLRX1的蛋白质浮出水面。

MBP-LRR WT（野生型）与乙酰辅酶A结合Kd值约为6.6 µM。将纯化的重组MBP-LRR WT、MBP-LRR（4A）或MBP蛋白与 2 µM3H标记的乙酰辅酶 A共孵育，通过闪烁计数器检测3H标记的乙酰辅酶 A结合情况。

它就像一个驻守在“能量工厂”线粒体门口的哨兵。团队通过一系列精巧的实验证明：

• 在“饱腹”时，充足的AcCoA（能量货币）会紧紧“抱住”NLRX1，让它处于休眠状态。

• 在“饥饿”时，AcCoA水平下降，NLRX1被瞬间激活，并挥动旗子（与自噬蛋白LC3结合），启动清洁程序。

最令人信服的是，研究人员甚至精准定位了NLRX1身上感知AcCoA的“口袋”（一个由四个关键氨基酸构成的结合位点）。当人为破坏这个结构后，无论细胞饿不饿，清洁程序都会彻底失灵。这构成了一个完美闭环的证据链。

从细胞到活体：在动物体内得到完美验证

在更复杂的生命体中检验，在小鼠实验中：禁食后，小鼠肌肉和大脑中成功启动了这条清洁通路。而在基因敲除（天生缺少NLRX1）的小鼠身上，无论怎么饥饿，清洁程序都无法启动。

这证明了NLRX1是整个清洁流程中不可或缺的一环。

为对抗癌症耐药性提供新武器

如果说基础机制的发现是解决科学基础问题，那么将其与重大疾病联系起来，则让这个发现发现展现出了巨大的转化医学的潜力。

研究团队发现，当前备受瞩目的抗癌药——KRAS抑制剂（用于治疗胰腺癌、肺癌等）在攻击癌细胞时，竟会“意外”降低细胞内的AcCoA水平，从而激活了NLRX1介导的清洁程序。

这意外地成了癌细胞的"护身符"——它们通过主动清理被药物破坏的线粒体，减轻伤害，从而顽强存活，产生耐药性。

而最令人振奋的发现是：当敲除癌细胞的NLRX1基因后，同样的抗癌药效果大增！

这为解决临床耐药难题提供了一个全新的思路：未来或许可以开发一种药物，抑制NLRX1这个“哨兵”，与现有的抗癌药联用，形成“组合拳”，让癌细胞无处可逃。

为何这是一项里程碑式的工作？

一项研究能登上《自然》，通常意味着它在“新颖性、重要性、证据坚实度”上达到了很高的水平。这项工作正是如此，它发现了一个连接“细胞营养状态”与“细胞器质量监控”的直接分子开关，填补了一个巨大的知识空白。

研究首次揭示了“饥饿”会触发“线粒体清洁”的完整分子链条，重新发现了“能量货币”AcCoA的信号新功能和NLRX1蛋白的“代谢哨兵”新身份。从细胞到动物，从基因到结构，提供了无懈可击的多层次证据。为基础生物学开辟了新方向，并为克服癌症耐药性提供了极具潜力的新靶点。

它完美诠释了科学探索的魅力，对生命最基本规律的深邃好奇，最终照亮了人类健康的未来之路。

编辑：吴欧

论文信息

发布期刊 Nature

发布时间 2025年11月12日

论文标题 Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy

(DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x）