药物砌块重大突破：上海交大团队开发“张力环释放”策略，模块化合成平台轻松构建氮杂桥环核心骨架！

在药物化学的分子设计中，氮杂桥环因其独特的刚性三维结构、优异的理化性质和高靶标选择性，正成为替代苯环、哌嗪等传统平面环系的明星生物电子等排体。然而，如何高效、多样化地合成这类结构，尤其是对其桥头位点进行精准官能团化，一直是领域内的核心挑战。

近日，上海交通大学杨洋洋团队在《Research Square》发表的最新研究，为这一难题提供了突破性解决方案。该团队开发了一种基于“张力环释放”的模块化合成策略，通过高张力氮杂三环烷烃的立体控制转化，成功制备出结构丰富的氮杂桥环衍生物，为药物砌块库的拓展带来了新范式。【https://www.researchsquare.com/article/rs-7615919/v1】

图1. 氮杂桥环的药物学意义及合成挑战。

核心创新：“张力驱动”的模块化合成策略

上海交大杨洋洋团队的研究巧妙地突破了传统路径的瓶颈。他们的策略可以概括为“先构筑，后释放”：

构筑张力环：研究团队首先从易得的环烯醇出发，通过关键的光延反应等步骤，成功合成了一系列此前未知的、具有高张力C-N键的氮杂三环烷烃（如化合物1-4）。理论计算（DFT）证实，这些三环分子中的C-N键键解离能适中，具备发生开环反应的潜力，是理想的合成前体。

释放张力，模块化组装：研究的精髓在于，利用这些高张力氮杂三环烷烃作为通用中间体，通过其C-N键的立体可控开环反应，实现了前所未有的官能团多样性引入。

图2. 氮杂三环烷烃化合物的计算分析及实际合成。

模块化能力

该合成路线简洁、稳定，关键三环中间体已实现数十毫摩尔级的规模化制备，且产物为稳定固体，便于储存和使用，为药物化学家的后续开发扫清了障碍。

如图3所示，该策略展现了强大的模块化能力：

引入卤素（F, Cl, Br, I）：为后续自由基反应提供关键把手。

引入同位素（D）：替换氢元素。

引入碳、氧、硫、硒：可直接接入氰基、酯基、醚、硫醚、硒醚等。

引入氮类官能团：可高效引入叠氮、仲胺、叔胺、苯胺等药物分子中至关重要的含氮基团。

立体选择性控制：通过镍催化或铜催化等现代催化方法，能够高选择性地合成具有外向（exo）构型的芳基化、酰胺化产物，实现了对手性桥头碳的精准控制。

图3. 氮杂三环烷烃转化实现ABCAs的模块化合成。所有产物的dr值均大于20:1。†5 mmol规模。

应用实践：从砌块到活性分子

为了证明该方法的实用价值，研究团队在两个前沿药物发现场景中进行了验证。

1. 开发新型食欲素受体（OXR）拮抗剂

食欲素受体是治疗睡眠障碍的成熟靶点。研究团队通过计算机辅助药物设计，将已上市药物Suvorexant中的二氮杂环用其开发的3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷进行生物电子等排替换，得到了先导化合物67，其对OX2R显示出高活性。

随后，他们利用模块化合成平台，快速在桥头碳上引入了甲基、氟原子、酰胺、芳环等一系列取代基，系统研究了构效关系。其中，氟原子的引入（化合物78）显著提高了活性，而苯胺基团（化合物75）则表现出对OX1R亚型的选择性。这项工作清晰地展示了如何利用该砌块工具箱，快速优化先导化合物的活性和选择性。

2. 设计构象受限的生物电子等排体

氮杂环丁烷是药物中常见砌块，但其构象具有一定灵活性。研究团队提出，可以将其“桥连”成6-氮杂双环[3.1.1]庚烷，以固定其构象。他们成功合成了与明星JAK抑制剂Baricitinib构象类似的分子79，以及抗癌分子RRx-001的桥连类似物80。这为通过“构象约束”策略来优化已知药物、改善其性质提供了全新思路。

图4. 通过ABCAs模块化合成获得生物活性分子。

这项研究不仅仅报道了几个新分子或新反应，它更提供了一种普适性的合成哲学和强大的分子构建平台。通过“张力环释放”这一核心策略，研究人员成功将桥连氮杂环这类曾经“难以驾驭”的优势骨架，转变为可以像乐高积木一样按需定制、快速组装的通用砌块。

对于药物化学家而言，这项工作意味着：

一个丰富的3D分子砌块库：可以便捷地获取具有多样官能团和精确立体结构的ABCAs。

一个高效的先导化合物优化平台：能够快速构建类似物库，深入探究构效关系。

一个生物电子等排体设计的利器：为替代传统环系、改善药物性质提供了更多、更好的选择。

随着这项技术的推广与应用，我们有理由相信，更多具有优异性质的桥连氮杂环结构将出现在未来的临床候选药物中，加速创新药的问世。